葶苈大枣泻肺汤加味治疗肺癌合并恶性胸腔积液临床疗效观察

朱纪烨,杨泽芳,张 红

(1.湖南中医药大学 研究生院,湖南 长沙410007;2.新晃县中医院,湖南 怀化419200;3.湖南中医药大学第一附属医院 肿瘤科,湖南 长沙410007)

据GLOBOCAN(国际癌症研究所)2018年的证据表 明,2018年中国新发癌症4 285 033例,有2 865 174例癌症患者死亡,其中肺癌发病数为77.4万,死亡数为69.1万,发病率与病死率在所有癌症中分别为18.1%与24.1%,高居全国所有癌症的首位[1]。恶性胸腔积液(MPE)是晚期肺癌最常见的并发症之一,严重影响患者的呼吸功能与生活质量,并可诱发呼吸、循环衰竭,对患者的预后十分不利[2]。胸腔闭式引流以及化疗是当前治疗晚期肺癌合并MPE的主要方法,但其效果常常十分有限且容易复发。贝伐单抗是一种重组人源化VEGF单克隆抗体的靶向药物,通过与内源性VEGF竞争性结合VEGF受体,能改善肿瘤血管结构功能,恢复血管结构通透性,减少肿瘤组织间渗透压,从而减少胸腔积液的形成[3]。目前已有研究表明其能延长肺癌晚期患者的生存期。笔者在临床肿瘤工作实践中发现葶苈大枣泻肺汤加味对肺癌伴恶性胸腔积液患者颇有疗效,故将葶苈大枣泻肺汤加味联合贝伐单抗胸腔注射治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选择2019年12月-2020年12月在湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科住院患者60例,按照随机数表法分为观察组与对照组,每组30例。对照组:男17例,女13例;年龄49~73岁,平均年龄(58.12±5.78)岁;B超下胸腔积液深度6~10cm,平均(7.33±2.17)cm;KPS评分60~80分,平均评分(69.56±7.42)分;鳞癌16例,腺癌12例,鳞腺癌2例;低分化15例,中分化12例,高分化3例。治疗组:男18例,女12例;年龄50~72岁,平均年龄(58.37±4.93)岁;B超下胸腔积液深度6~10cm,平均(7.24±2.49)cm;KPS评分60~80分,平均(67.22±6.38)分;鳞癌13例,腺癌16例,鳞腺癌1例;低分化10例,中分化12例,高分化8例。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

参照《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[4]诊断标准,经病理细胞学或组织学确诊为肺癌,同时经影像学检查明确存在可测量MPE。

1.3 纳入标准

①经病理检查,明确诊断为晚期肺癌;②经影像学检查明确存在可测量MPE;③年龄49~73岁;KPS评分≥60分;④每例观察对象皆知悉此项研究详情,且皆于《知情同意书》上签字,同时得到医院伦理委员会准可;⑤心功能、肝肾功能、骨髓功能基本正常。

1.4 排除标准

①大型外科手术或严重外科疾病;②伴有先天性心脏病、心脑血管疾病、肾病、肝病或血液型疾病;③出血性病史;④对本实验药物过敏或无法耐受中药汤剂治疗者者;⑤有精神障碍或依从性较差;⑥存在其他部位恶性肿瘤者;⑦存在化疗禁忌证者;⑧预期生存期<3个月者。

1.5 脱落/剔除标准

①观察期间出现不能耐受的不良反应;②依从性差,不能遵照医嘱完成治疗;③因个人原因,要求终止治疗的患者;或因其他原因影响观察相关疗效。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 西医常规治疗:密切观察患者病情变化情况,给予利尿、止吐等常规对症治疗措施,经B超定位后给予胸腔闭式引流排出积液(引流量≤1 000 m L/d),胸腔内灌注贝伐单抗50mg/m2+10 m L生理盐水,治疗前取地塞米松10mg+利多卡因200mg胸腔内注射,以止痛、抑制炎症反应及减轻过敏反应。治疗2周为1疗程。治疗期间对病人病情变化展开严密监测。

1.6.2 观察组 除了上述胸腔闭式引流及贝伐单抗药物胸腔灌注治疗,还增加口服葶苈大枣泻肺汤加味治疗,具体处方为:葶苈子30g,大枣10g,泽泻10g,猪苓、白术、车前子(包煎)各15g,桂枝10g,黄芪、茯苓各30g,生甘草6g;若伴气阴虚者加太子参15 g,阴虚燥热者加黄柏10 g、黄芩10g,咳嗽气逆者加桔梗6g、枳壳6g,便秘者加瓜蒌子30g。上述药材每剂加水1 L,共煎取药汁400 m L,1剂/d,早晚各200 m L温服,共不间断服用8周。

1.7 观察指标

治疗后,对两组临床疗效展开评估,并观察比较两组患者治疗前后的近期客观疗效指标、生活质量评分、不良反应(消化道反应,如恶心呕吐、腹泻等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口处延迟愈合)及中医证候积分的变化情况。患者每2周进行1次超声检查,测量胸腔积液量,用来评估近期临床客观疗效。

1.8 近期疗效指标

在评估近期客观疗效上以WHO“实体瘤”相关标准结合胸水情况进行评价,具体为:①CR(完全缓解):胸腔积液完全消失,且维持时间≥4周;②PR(部分缓解):胸腔积液减少>50%,且维持时间≥4周;③SD(稳定):胸腔积液减少幅度未及50%,维持时间≥4周;④PD(进展):胸水无减少或增加为进展。局部控制率为“CR”“PR”“SD”3者例数总和在总例数中的占比。

生活质量评价:评价所应用的量表为全球通用KPS量表。KPS评分疗效评定:①升高:对比未治疗时与治疗后,KPS评分上升≥10分;②稳定:相比未治疗时,治疗后KPS评分上升或降低未及10分;③下降:相比未治疗时,治疗后KPS评分降低达10分及以上水平。

不良反应:观察两组患者发生消化道反应(如恶心呕吐、腹泻等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口处延迟愈合等不良反应的例数。

中医证候积分:参考2002版《中药新药临床研究指导原则》[5],对主要症状(胸闷、胸痛、咳嗽、咯痰、喘促气短)进行半定量评分,按症状有无以及轻、中、重度分4级,分别记以0、2、4、6分,具体实施方法如下:分别计算未治疗时、治疗后的症状总积分,积分比=[(未治疗时评分-治疗后评分)/未治疗时评分]×100%,疗效评定:①显效:70%≤积分比<100%;②有效:积分比已达30%及以上水平,但未及70%;③无效:积分比<30%。

1.9 统计学分析

所选用的统计工具为SPSS 21.0,计数数据的描述形式为“%”,采用χ2检验;计量数据的描述形式为(±s),若满足正态性和方差齐性,组内比较采用配对t检验,组间比较采用成组t检验,不满足则使用秩和检验。

2 结果

治疗期间,60例患者依从性良好,未出现中断用药或脱离随访,未出现剔除及脱落病例。

2.1 近期客观疗效

治疗后,观察组近期客观疗效与对照组相比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组肺癌合并恶性胸腔积液患者近期客观疗效比较 [n]

2.2 生活质量评分

治疗后两组生活质量评分较治疗前均有明显升高,差异具有统计学意(t=2.667,P=0.034<0.05);治疗后两组间比较,观察组生活质量改善优于对照组,差异具有统计学意义(Z=1.867,P=0.046<0.05)。见表2。

表2 两组肺癌合并恶性胸腔积液患者治疗前后PS评分比较 (±s,分)

表2 两组肺癌合并恶性胸腔积液患者治疗前后PS评分比较 (±s,分)

注:同组间与治疗前比较,※P<0.05;与治疗后对照组比较,▲P<0.05。

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2.3 不良反应情况

治疗后,不良反应发生率观察组低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组肺癌合并恶性胸腔积液不良反应发生率比较(n)

2.4 中医证候积分

治疗后,两组中医证候积分较治疗前均有明显降低,差异具有统计学意义(t=-2.539,P=0.021<0.05);治疗后两组间比较,观察组中医症候积分下降优于对照组,差异具有统计学意义(Z=2.105,P=0.038<0.05)。见表4。

表4 两组肺癌合并恶性胸腔积液患者治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

表4 两组肺癌合并恶性胸腔积液患者治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

注:同组间与治疗前比较,※P<0.05;与治疗后对照组比较,▲P<0.05。

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3 讨论

葶苈大枣泻肺汤出自东汉名医张仲景的《金匮要略》,方中以既可泻肺降气又可利水消肿的葶苈子为君药,重用葶苈子达30 g;以可益气固表、利水消肿的生黄芪为臣药,配合茯苓、白术健脾利湿,三臣药相合用,有固表益气、健脾利湿之功效;以可通阳逐水的泽泻,利水渗湿的猪苓、车前子,可温阳化饮的桂枝及可补气养血的大枣为佐药,温阳、补气相合,可助君臣两者达利水消肿之效;最后以炙甘草调和诸药。全方以通利肺气为主要治则,肺气通利则痰水俱下,则喘可平,肿可退;但又恐其性猛力峻,故佐以大枣之甘温安中而缓和药力,使驱邪而不伤正。

现代药理学研究证实,葶苈大枣泻肺汤具有化痰、利尿、镇静、强心及抗肿瘤等现代药理学作用,对肺癌及MPE附带的各种症状具有良好的效果[2]。有研究表明,葶苈大枣泻肺汤可减少恶性胸水的发生,抑制肺癌小鼠壁层胸膜水通道蛋白1的水平及其mRNA的表达[6],并可降低肺损伤患者细胞炎性因子水平[7],提高患者的生活质量[8]。吴钜凌等[9]研究发现,通过将中药龙葵葶苈汤应用于肺癌恶性胸腔积液,结果显示,龙葵葶苈汤可显著的改善患者CD3+、CD4+、CD8+等水平,并可改善患者的临床治疗效果。而李秋荐等[2]的研究中,根据晚期肺癌合并MPE的临床特点,将葶苈大枣泻肺汤合苓桂术甘汤应用于治疗中,结果显示:葶苈大枣泻肺汤合苓桂术甘汤可明确改善晚期肺癌合并MPE患者的免疫系统功能状态,并可在一定程度上改善患者的临床表现与生存质量,恢复其部分肺功能,结果与吴钜凌等所得结果相符。药理研究表明,葶苈子有止咳平喘,消肿利尿,强心之效[10],在细胞试验中可抑制癌细胞株的生长[11];茯苓有利水渗湿、健脾之功效;而猪苓利水作用较茯苓更强。现代研究表明,茯苓、猪苓利尿作用明确,同时其成分中的多种多糖类物质有抗肿瘤、提高机体免疫力、抗炎等作用[12-13]。

本研究主要探讨葶苈大枣泻肺汤加味加味配合贝伐单抗治疗肺癌恶性胸腔积液的临床疗效。结果显示:两组治疗前PS评分、中医证候积分相比较无统计学意义,治疗后观察组生活质量评分高于对照组(P<0.05),中医证候积分低于对照组(P<0.05),提示差异有统计学意义;且治疗后观察组局部控制率高于对照组(P<0.05),不良反应发生率低于对照组(P<0.05),提示差异有统计学意义。

综上,本研究初步表明,对肺癌合并恶性胸腔积液患者,葶苈大枣泻肺汤加味联合贝伐单抗疗法,能使此类病人临床表现得到改善,同时可促进其生存质量提升,减少诸多并发症的发生。