慢性HBV感染免疫耐受期应重新评估诊断标准并将研究重点着眼于>35岁人群

周乙华

南京大学医学院附属鼓楼医院 感染科，南京 210008

慢性HBV感染可导致肝硬化和肝癌。我国目前20岁以上的人群慢性HBV感染率超过5%[1]。其中，慢性HBV感染免疫耐受期感染者，即HBeAg阳性、高病毒载量(HBV DNA>106IU/ml)、肝功能正常者是否应该抗病毒治疗的问题引发广泛讨论，既有学者推荐抗病毒治疗，也有不同建议，或者提出需要对免疫耐受期的肝功能指标进行个体化或精准治疗。现有抗HBV治疗药物，无论干扰素还是核苷(酸)类似物都难以完全清除病毒。抗病毒治疗的目的是通过抑制病毒复制，阻断或延缓病情进展。因此，慢性HBV感染免疫耐受期是否需要病毒治疗，其前提是患者的肝细胞是否存在持续性损伤，导致病情进展；然后进一步观察抗病毒治疗能否延缓病情进展到肝硬化及预防肝癌的发生。只有符合上述条件，才是免疫耐受期的治疗指征。

1 免疫耐受期患者远期临床结局不一致

目前，我国对免疫耐受期患者是否存在持续肝细胞损伤、发展为肝癌的远期结局研究较少。一项韩国研究[2]纳入中位年龄为36.8岁的946例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平3.15×108IU/ml、肝功能正常)，经过中位时间63.6个月随访，仅10例(1.1%)发生肝癌，10年肝癌累计发生率仅1.7%，提示肝癌发生率很低；发生肝癌患者的入组平均年龄为50.8岁，明显高于未发生肝癌的入组年龄36.6岁，提示低年龄相对不易发生肝癌。然而，另一项韩国研究[3]中平均年龄38岁的413例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平1×108IU/ml，肝功能正常)10年累计肝癌发生率高达12.7%，1497例免疫活动期且接受抗病毒治疗患者10年的累计肝癌发生率也达6.1%。同一地区不同研究的肝癌发生率的极大差异，一方面提示免疫耐受期肝细胞是否存在持续的肝细胞破坏而导致肝癌的确切发生率仍有待研究，另一方面也提示需要重新评估和确定慢性HBV感染病程中免疫耐受期的定义。

2 有必要重新评估免疫耐受期诊断标准

慢性HBV感染通常是围产期感染或年幼儿童感染的后果，其自然病程首先是免疫耐受期，其特征是肝功能正常、高病毒载量、肝组织学无明显炎症和/或纤维化。但肝组织变化的评估依赖于肝活组织检查，难以普遍开展。印度学者[4]对ALT≤40 U/L的免疫耐受期患者肝活组织检查显示，部分患者存在明显炎症和/或肝纤维化，需要开展抗病毒治疗。另有研究[5-6]也证实免疫耐受期患者实际上存在各种非特异性和特异性免疫应答，而非真正的免疫耐受。

目前，我国临床上对HBeAg阳性和高病毒载量HBV感染者多以ALT正常(≤40 U/L)结合非侵入性检查结果确定免疫耐受期，较少行肝活组织检查。因此，针对此类患者有必要在综合非侵入性检查的基础上，开展多中心肝活组织检查研究。一方面总结我国HBeAg阳性/高病毒载量HBV感染者的肝组织学变化特点，并与非侵入性检查结果比较，寻找有效的鉴别指标；另一方面可以通过肝活组织检查及时发现存在肝纤维化和/或明显肝组织炎症患者，尽早开展抗病毒治疗。国外已有研究[7]显示，在肝功能正常的慢性HBV感染者中，无肝纤维化存在时，肝脏通常也无明显炎症，可以避免不必要的肝活组织检查。

3 关于肝癌发生年龄的启示

根据我国2000年—2014年肿瘤登记地区的人群肝癌发病率报告[8]，0～29岁肝癌发病率低于1/10万，30～39岁低于10/10万，35岁以下肝癌构成比约5%，提示<35岁HBV感染进展为肝癌的风险很低，与上文所述韩国研究[2]的结果一致。我国孕妇平均年龄<30岁，在HBsAg阳性的妊娠妇女中，HBeAg阳性率为30%～40%[9-11]，提示60%～70%的HBV感染妇女在30岁前已经从免疫耐受期转换为其他病期。Hu等[12]对我国76例免疫耐受期孕妇产后随访6.5年，无1例发展为肝癌，且55.2%自发HBeAg血清学转换，提示对<35岁的免疫耐受期患者行抗病毒治疗的意义不大。因此，未来应将研究重点着眼于35岁以上的免疫耐受期患者。

4 结语

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗是当前亟需探索的一项新挑战。考虑到抗病毒治疗的长期性以及可能的不良事件，笔者不建议对≤35岁的免疫耐受期患者开展抗病毒治疗，>35岁的免疫耐受期患者是否行抗病毒治疗尚需更多高质量的前瞻性研究，重新评估现有免疫耐受期的诊断标准，以优化抗病毒治疗策略。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。