远端胆管癌非手术治疗的研究进展

陈姗姗，李 威

首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤诊治中心，北京 100000

胆管细胞癌是常见的消化系统肿瘤，根据其解剖定位的不同，可分为3种亚型：肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)。其中pCCA和dCCA亚型一同被归类为肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)。不同亚型的胆管癌有相似之处，但也有较为不同的肿瘤间和肿瘤内差异，可影响其预后[1]。dCCA发生于胆囊管汇合处以下和Vater壶腹上方的胆总管，占全部胆管癌的20%～40%。在2010年第七版《美国癌症联合会肿瘤分期手册》中，首次正式将dCCA单独分类，并将其与iCCA和pCCA分开分期。由于dCCA位置特殊，具有高度的侵袭性，因此可用的治疗方案十分有限[2]。目前，胰十二指肠切除术依然是dCCA唯一首选的根治性手段。然而，只有少数患者有机会获得手术切除，且术后复发率较高，中位总生存期(overall survival，OS)仅为33个月[3-4]。随着非手术治疗方式的不断优化，dCCA的预后得到了改善。

1 局部治疗

1.1 胆道引流术 dCCA可导致胆道梗阻，引流减压可缓解黄疸、疼痛和瘙痒的症状，并预防胆汁淤积性肝衰竭和胆管炎[5]。胆道引流减压可通过经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)和经内镜胆道引流(endoscopic biliary drainage，EBD)2种途径进行[6]。Miura等[7]比较了PTBD和EBD对dCCA患者预后的影响，结果显示，PTBD组5年生存率明显低于EBD组。在Takahashi等[8]研究中，胆管癌患者经PTBD治疗，胆道内容物(含有癌细胞)可溢出到腹膜，并导致腹膜播种。常规行PTBD时，穿刺针经皮肤、腹壁、腹腔等进入胆道，脱落的癌细胞可能通过穿刺针道发生种植转移。由此，在有选择余地时，对dCCA患者可优先考虑EBD，减少因经皮穿刺操作而引起的肿瘤种植性转移。对于有梗阻性黄疸的不可切除dCCA患者，《CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)》[9]明确建议优先尝试内镜入路引流，若引流失败，可行PTBD外引流。此外，超声内镜引导下胆汁引流术(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD)也是一种有效的可选引流方案。尤其对于经内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)引流失败的患者，EUS-BD相比PTBD疗效相似而不良事件发生率低，再干预少[10]。dCCA引起的恶性胆道梗阻，单纯引流可能会再次堵塞。此种情况下，姑息性胆道支架有助于减轻症状，提高生活质量。对于不同引流方式的选择，尽管目前普遍认为EBD优于PTBD，但此类结论多是基于回顾性研究得出，尚需更多前瞻性随机对照试验进行比较以获得更有力的证据。

1.2 射频消融术(radiofrequency ablation，RFA) RFA利用高频交流电经电极针释放热能，进而导致局部组织坏死。对于dCCA造成的胆道梗阻，RFA同样是一种有效的姑息治疗手段。Meta分析[11]显示，胆道支架置入术前经RFA治疗的患者，与未接受RFA治疗的患者相比，支架通畅时间和生存时间分别延长了13 d和37 d，这凸显了RFA在恶性胆道梗阻综合治疗中的优势。经皮肝穿刺胆道腔内RFA联合胆道支架置入术是治疗恶性远端胆道梗阻的一种安全可行的治疗方法[12]。内镜下胆道腔内射频消融术(endobiliary radiofrequency ablation，EB-RFA)亦是治疗eCCA的一种新方式。Kim等[13]对8例术前接受EB-RFA的dCCA患者进行了回顾性研究，结果显示该技术安全有效，未出现严重并发症。目前该技术在各国越来越多地被推广用于恶性胆道梗阻的姑息治疗[14-16]。然而，目前的临床试验多围绕近期疗效和安全性展开，RFA对胆管癌患者远期疗效的影响仍缺少相关的研究数据。

1.3 放射治疗 针对dCCA患者术后复发率高的特点，一项Meta分析[17]表明，胆管癌切除术后进行外束放射治疗联合化疗有一定的益处。SWOG S0809研究[18]分析了放疗联合化疗对术后eCCA和胆囊癌患者的疗效，其中54例pCCA/dCCA切除的患者中，2年总生存率和无病生存率分别为68%和54%。此外，一项回顾性研究[19]证实，放疗可以有效控制局部肿瘤反应引起的症状。放疗通过射线杀伤癌细胞，具有适用范围广、损伤程度小、个体化治疗等优点。考虑到dCCA病理组织学分型大多为腺癌，放射敏感性不高，一般不对患者单独行放射治疗。Hyghes等[20]纳入34例接受胰十二指肠切除术和辅助性放化疗的dCCA患者，结果显示5年总生存率为35%，局部控制率达70%。与来自同一中心的对照组(仅接受手术治疗的患者)相比，辅助性放化疗的生存获益更大(36.9个月 vs 22.0个月)。dCCA患者易发生局部淋巴结转移和远处转移扩散，因此放疗定位常需考虑多个区域。受限于临床研究的病例数量和患者的个体化差异，如何规范放疗、放化疗在dCCA综合治疗中的应用，有待进一步探讨。

1.4 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT) PDT是一种新的胆管癌姑息治疗方法，能有效改善不可切除胆管癌患者的胆汁淤积和生活质量。该疗法首先注射一种无毒的光敏剂，再用特定波长的激光进行照射，聚集在肿瘤组织上的光敏剂便会受到激发，产生活性氧，进而导致肿瘤细胞死亡。一项前瞻性观察研究[21]显示，胆道镜引导的PDT在超过一半的患者中达到高度消融状态，可用于替代治疗不可切除eCCA。此外，超声引导下PDT治疗局部晚期胆胰恶性肿瘤同样取得不错疗效[22]。目前，PDT已在pCCA的治疗中得以应用并显示出不错的疗效。对于其在dCCA上的治疗价值，尚需更多高质量的临床试验加以验证。

1.5 热灌注化疗 腹腔热灌注化疗通过加热含化疗药物的灌注液，并将其快速灌入肿瘤患者的腹腔内进行冲洗，可达到杀伤腹腔游离癌细胞、抑制肿瘤生长、延长患者生存期的作用。研究[23-24]显示，腹腔热灌注化疗在治疗胆管癌等腹腔恶性肿瘤腹膜转移所致的腹膜癌或恶性腹水方面具有疗效。dCCA发展至晚期均易引起腹膜转移或腹腔积液，对此，热灌注化疗或有一定应用前景。

2 系统治疗

2.1 化疗 对于不适合手术治疗也不适合局部治疗的晚期胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂是目前的标准一线化疗方案。该方案基于一项ABC-02临床试验[25]，研究表明，与单用吉西他滨治疗胆管癌相比，吉西他滨联合顺铂化疗的患者中位总生存期从8.1个月提升至11.7个月。一项Meta分析[26]纳入了英国和日本的研究数据，结果与该方案相似，中位总生存期分别达到11.7个月和11.1个月。基于一项Ⅲ期随机对照JCOG1113/FUGA-BT研究[27]，吉西他滨联合替吉奥方案用于晚期胆管癌的疗效不劣于吉西他滨联合顺铂方案，因此《CSCO 胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)》[9]亦推荐该方案作为晚期胆管癌的一线治疗选择。其他推荐的一线治疗方案包括单药5-氟尿嘧啶、卡培他滨和吉西他滨；双药5-氟尿嘧啶联合铂类药、卡培他滨联合铂类药、吉西他滨联合铂类药、吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等。吉西他滨、顺铂、白蛋白紫杉醇三药联合的化疗方案也获得了不错的疗效[28]。随机Ⅲ期ABC-06研究[29]表明，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案二线化疗提高了既往接受过吉西他滨联合顺铂治疗的患者的生存获益，因此国内外大都推荐该方案作为晚期胆管癌二线治疗的标准化疗方案。此外，依据临床试验[30]结果，卡培他滨被推荐作为胆管癌术后辅助化疗的标准方案。现有的化疗临床研究中，几乎均未将不同亚型胆管癌分开分析。目前晚期患者的单纯化疗方案患者受益普遍不高，生存时间甚至不足1年。如何在不增加药物毒性作用的前提下实现多药联合、化疗和靶向联合、化疗和免疫联合，显著提高患者生存率，是未来系统治疗面临的一个重要挑战。

2.2 靶向治疗 胆管癌显著的瘤间和瘤内异质性致使其缺乏有效的靶向治疗。Nakamura等[31]指出，不同亚型胆管癌的基因改变各不相同，其中ARID1B、ELF3、PBRM1、PRKACA和PRKACB突变主要发生在pCCA/dCCA中。一项研究[32]对189例eCCA患者进行了基因组和分子分析，结果显示，相较pCCA，增殖和免疫相关分子在dCCA中存在更为普遍，这或许有助于更精确地寻求dCCA的治疗靶点。另一项研究[33]分析了提取自12例dCCA患者肿瘤样本的miRNA，发现肿瘤抑制性miR-451a/144基因簇的显著下调导致了激活转录因子2升高介导的促迁移细胞表型的出现，该结果提示miR-451a-激活转录因子2轴可能是dCCA的潜在治疗靶点。

目前经过临床试验并较为认可的胆管癌靶向治疗包括恩曲替尼靶向NTRK融合阳性胆管癌[34-35]、帕博利珠单抗靶向MSI-H/dMMR肿瘤[36]、培米替尼靶向FGFR2融合或重排胆管癌[37]、艾伏尼布靶向IDH1突变胆管癌[38]。一项Ⅲ期随机对照试验[39]将EGFR抑制剂厄洛替尼与吉西他滨/顺铂联合使用，客观缓解率达31%，无进展生存期延长至5.9个月。其他单独或结合传统化疗进行靶向治疗的临床试验也正在进行中，疗效有待进一步验证。随着现代基因检测技术的不断进步和对dCCA分子发生机制的深入研究，精准靶向治疗将成为患者个体化治疗的突破点，为显著改善患者生存、提高临床疗效带来新的可能。

2.3 免疫治疗 免疫治疗通过调动自身免疫系统以清除肿瘤细胞，主要可分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和免疫调节剂等[40]。目前，有关dCCA免疫治疗的临床资料有限。已发表结果的免疫检查点抑制剂治疗胆管癌的研究仍停留在回顾性或小样本队列研究中。其中，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等对难治性晚期胆管癌患者显示出不错的疗效[41-43]。随着免疫治疗的发展，一些联合免疫疗法的临床试验也正在胆管癌患者中进行。一项Ⅱ期试验[44]对纳武利尤单抗联合化疗治疗不可切除或转移性胆管癌的疗效和安全性进行了探究，27例患者中有15例达到客观缓解，疾病控制率为92.6%。此外还有替西利姆单抗联合微波消融治疗难治性胆管癌，无进展生存期和总生存期分别为3.4个月和6.0个月[45]。随着对免疫疗法的逐步重视，合理选择联合疗法或将成为改善晚期dCCA患者预后、提高生存质量的关键。

3 小结

dCCA预后较差，寻求一种最佳的综合治疗方式仍然是一项艰巨的任务。对于不可切除或转移性dCCA，胆道引流、消融等局部治疗能缓解症状，改善预后；而化疗、靶向等药物治疗能有效抑制肿瘤的进一步发展，延长患者生存期。在非手术治疗探讨中，除了改进局部治疗手段，更有必要对分子靶向药物和免疫疗法进行深入研究。目前具有较大前景的新兴疗法包括FGFR抑制剂、IDH1/2抑制剂，以及免疫检查点抑制剂等。此外，生物标志物的检测对于调整dCCA治疗方案也必不可少。未来，dCCA的精准治疗及联合治疗具有较为广阔的应用前景，值得进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈姗姗负责选题，收集分析资料，撰写文章；李威指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。