翼状胬肉复发机制及非手术治疗进展

2021-12-25陈硕然李红玉孙兆义

牡丹江医学院学报 2021年1期

陈硕然，李红玉，安宁，刘洁，孙兆义

(1.牡丹江医学院;2．牡丹江医学院附属红旗医院眼三科，黑龙江牡丹江 157011)

翼状胬肉是结膜组织的一种慢性炎症增生性疾病，是常见的眼表疾病之一，好发于鼻侧，表现为结膜下良性增生纤维结缔组织和血管侵入角膜缘。翼状胬肉的生长多会影响美观，也会破坏泪膜而导致眼睛干涩，病变较大时则会限制眼球运动,遮盖瞳孔时甚至导致失明。翼状胬肉现多采用手术切除治疗，但术后常常复发而进行再次手术，对患者造成一定的麻烦和损失，故减少翼状胬肉的复发尤为重要。

1 复发机制

1.1 环境因素国内外研究调查显示，翼状胬肉的发生以及复发与环境密切相关，户外工作的人群发病率相对较高。Mukharram等人[1]在2019年分析了当地5000余名翼状胬肉患者中，认为居住在农村地区的人群翼状胬肉患病率较高，这是由于农村人口多进行室外活动，接触紫外线较多。紫外光(UVR)对眼表有慢性刺激作用，改变了角膜和结膜的正常生长过程[2]，且干燥、粉尘以及风沙等也会对翼状胬肉产生一定影响。UVR诱导的角膜干细胞变性是翼状胬肉侵袭角膜从而导致前弹力层彻底破坏和弹性变性的驱动力。Coroneo等人[3]提出并通过实验证明，由于颞侧没有鼻缘的遮挡，紫外线入射光从颞侧穿过前房并聚焦于鼻侧的结膜及角膜缘上，也证明了翼状胬肉好发于鼻侧有紫外线因素的参与。

1.2 病毒感染目前多项研究表明,人类乳头瘤病毒 (HPV)、单纯疱疹病毒 (HSV)、Epstein-Barr病毒 (EBV)、巨细胞病毒 (CMV) 等均与翼状胬肉相关，其中HPV关系最为密切。学者Di G调查了16项基于纳入/排除标准的研究，发现HPV在翼状胬肉中的平均发病率约为18.6%,但不同研究发病率有所差异，其原因可能与种族、地理因素等有关。翼状胬肉的高复发率(切除后7年复发率为46%)也提示了可能是由于病毒的持续感染或潜伏病毒的重新激活所致[4]。

1.3 炎性因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)这些致炎细胞因子可以启动血管形成，并参与细胞增殖、组织入侵以及炎症反应Zidi S等人[5]通过研究发现IL-6等在翼状胬肉的炎症区表达明显，且在诱导炎症和抗凋亡中存在潜在作用，从而增强了组织损伤和细胞过度增殖。有研究学者[6]以免疫组织化学法于翼状胬肉及胬肉旁结膜组织上皮中检出肿瘤坏死因子-α(TNF-α)明显存在高表达，这些均表明翼状胬肉的发展及复发与这些炎性细胞因子存在相关性。

1.4 生长因子许多生长因子已被研究学者证明在原发及复发性翼状胬肉中存在过量表达，如转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、神经生长因子(NGF)、血管内皮细胞生长因子 (VEGF)、胰岛素生长因子(IGF)等。其中TGF-β被认为是组织侵袭和转移的有效调节因子0，Shayegan等人[7]发现了TGF-β在翼状胬肉组织中表达过量。VEGF是目前应用靶点治疗(抗VEGF)较成熟的一种促新生血管生成因子，抗VEGF治疗自2001年被提出后一直被广泛研究报道，研究证明VEGF在在翼状胬肉上皮细胞中表达明显[8]。可见众多生长因子与翼状胬肉疾病的发展复发关系密切。

2 药物治疗

2.1 术中药物的使用(1)丝裂霉素C：翼状胬肉是一种复发率很高的疾病，因此研究出有效安全且显著降低复发率的药物是临床面临的重要课题。丝裂霉素C(MMC)是是一种抗代谢类抗肿瘤药物，是目前降低术后复发率最有效的药物之一，具有通过还原酶活化影响细胞周期活动的作用，阻断胬肉蛋白质和DNA，且由于其分子量大难吸收，不能进入体液循环中，因此不良反应较少[9]。有研究[10]得出，术中放于结膜下MMC棉片持续3～5 min，浓度为(0.002%到0.04%)，翼状胬肉复发率明显降低，其中0.02%(0.2 mg/mL)的MMC作用于翼状胬肉细胞3 min效果最好[11]。(2)氟脲嘧啶:临床还常用5-氟脲嘧啶药物，它属于一种纤维组织抑制剂药物，可通过干扰碱基合成来对增生细胞产生毒性以治疗翼状胬肉，但其在预防翼状胬肉复发方面弱于 MMC[12]。(3)糖皮质激素:糖皮质激素类药物可提高机体抗炎能力，有利于降低血管及细胞的炎症反应，同时对成纤维细胞增生于肉芽组织生成产生抑制作用，有利于降低粘连和瘢痕形成的风险。其中曲安奈德属于目前临床上广泛应用于翼状胬肉的糖皮质激素类药物之一，抗炎以及抗血管形成效果明显，作用强而持久，能有效提高临床治疗效果。但其单用复发率较高，临床多与其他药物如MMC合用，联合作用效果较好，副作用和并发症少，具有较高的安全性[13]。

2.2 术后药物的使用(1)非甾体消炎药：普拉洛芬及双氯芬酸钠眼药水在临床常规术后使用，普拉洛芬不良反应较少，症状也轻微，研究发现普拉洛芬滴眼液在术后治疗方面可替代糖皮质激素，降低复发率[14-15]，其机制主要是通过抑制环氧化酶活性，从而起到抗炎及抗细胞增殖的作用。(2)抗VEGF药：抗VEGF药物主要通过抑制新生血管形成来降低翼状胬肉的发展及复发，有研究表示翼状胬肉组织相较正常结膜中VEGF水平高，且使用抗VEGF药物能够达到良好的治疗效果。常见药物包括贝伐单抗(Avastin)、雷珠单抗等，贺珽[14]等人将Avastin滴眼液局部用于胬肉术后患者，显示了确切的治疗效果且0.5 mg/mL浓度治疗效果最好，无明显不良反应，与药代动力学试验结果一致。

3 纤维蛋白胶

纤维蛋白胶(FG)主要由人血浆中的纤维蛋白原成分制备而成，可作为一种新型的胬肉手术中固定植片(如自体结膜或羊膜)的方法。研究表明[15]，与临床中传统的尼龙缝线10-0固定植片相比，纤维蛋白胶的使用具有降低翼状胬肉复发率、减少炎症反应、缩短手术时间及改善术后舒适度等优点[16]。但需要注意的是，翼状胬肉伴移植的手术常常有并发症存在，如植片裂开、回缩以及肉芽肿形成。Romano[17]等人通过meta分析证明了纤维蛋白胶减少复发以及缩短手术时间的作用，但也发现其并发症的发生率较传统组高(低确定性证据)。

4 角膜绷带镜

角膜绷带镜属于一种软性隐形眼镜，成分为硅水凝胶，可覆盖于暴露角膜且具有高透氧性而在许多眼科疾病中佩戴使用，因其保护角膜就像术后绷带一样而得名绷带镜。齐巧云[18]等人研究得出，佩戴角膜绷带镜患者的眼部刺激症状、眼部疼痛症状、角膜上皮愈合情况以及完全愈合时间均优于普通手术患者，证实了绷带镜有效保护角膜愈合的功能。还有研究发现，纤维蛋白胶联合角膜绷带镜应用于复发性翼状胬肉中相较普通包扎组恢复效果显著，这更证明了绷带镜对角膜的良好治疗作用。对翼状胬肉患者来说有良好的预后，减少疾病复发率，提高生活质量。