细菌性肝脓肿的临床研究进展

李 祺，颜 玉

(佳木斯大学附属第一医院消化内科，黑龙江 佳木斯 154000)

在肝脏疾病中，细菌性肝脓肿(Pyogenic liver abscess，PLA)是一种较为常见且严重的感染性疾病，具有逐年增高的发病率、较高的致死率和复发率。近年来，随着影像学技术的发展和抗菌治疗的不断进步，PLA的诊断率及治愈率不断提高。然而，由于糖尿病、胆道疾病患者的增加以及高毒力、多重耐药致病菌的产生，PLA的病因、病原学和临床表现也发生了巨大的变化。目前临床中PLA尚无明确的诊疗规范，临床诊治面临新的挑战。本文总结国内外相关文献，对PLA的临床研究进展进行综述。

1 概况

PLA是以化脓性细菌为病原体的肝脏占位性感染性病变，多见于肝病、胆道疾病、糖尿病、以及经历过创伤性手术的患者。近些年，PLA在世界各地的发病率略有差异，美国的年发病率为例3.6例/10万人，中国大陆的年发病率为5.7例/10万人，台湾的年发病率为17.6例/10万人[1]。虽然PLA发病率并不高但却有增高趋势。在2000年～2011年，台湾地区的年发病率由10.83例/10万人上升至15.45例/10万人，东南亚地区的年发病率由11例/10万人上升至18例/10万人[2]。此外，PLA也具有较高的死亡率和复发率。在新加坡和中国，目前PLA的死亡率可高达13%[3]。Cheng等前瞻性招募了601例PLA患者并进行了长达6.06年的随访以观察脓肿的复发情况，发现胆源性PLA的复发率高达23%～37%，而非胆源性PLA的复发率也达到了2%～4%。患者的发病时病情严重程度、潜在的胆道疾病和治疗的延误可能是导致高死亡率和复发率的主要因素[4]。

2 PLA的发病机制

2.1 病因PLA的感染途径主要有如下六种：胆道途径、门静脉途径、直接侵犯、肝动脉途径、开放性创伤和隐源性途径。其中，胆道途径(包括胆结石症，阻塞性肿瘤，狭窄和先天性胆道畸形)已取代阑尾炎成为PLA最常见的病因[5]。第二常见病因是肠道或盆腔疾病(例如阑尾炎，憩室炎)导致的门静脉播种[6]。肝动脉血栓形成和菌血症引起的肝动脉途径导致PLA形成的病例数近年来有所增加，这主要是由于免疫抑制剂使用量的增加和肝动脉化学栓塞的结果。较少见的感染途径是，PLA通过胆囊、膈下或肾周脓肿的直接感染扩散或开放性创伤而发展。此外，还有18%～66%的PLA是隐源性的，在此类肝脓肿的诊治中，恶性肿瘤筛查是诊治的关键环节[7]。Lai等通过5年的临床随访研究发现高龄且有肝病病史的隐源性肝脓肿患者应高度警惕肝癌的可能，均应行肿瘤细胞学检查[8]。

PLA的致病菌因病因和地理位置而异。在西方国家，最常见的致病菌为大肠杆菌，其次是肺炎克雷伯菌，肠球菌和链球菌[9]。在亚洲，最常见的致病菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的K1和K2血清型(其在台湾于1980年首次被提出)。最新研究表明，由于该致病菌增加的荚膜外多糖产生，菌株具有高黏膜粘液表型，对吞噬作用和血清补体杀灭的抵抗力增强，这种病原体的发病率逐年增加[10]。这些病例通常是隐源性的，并与高并发症率相关，包括菌血症(48%～72%)和转移性感染(10%～45%)，最常见的是眼内炎[11]。Zhuang等对94例PLA患者的临床资料进行分析得出，大肠杆菌为胆源性肝脓肿的主要致病菌[12]。此外，在开放性创伤和肝动脉化学栓塞后，通常可分离出金黄色葡萄球菌和其他皮肤菌群。

2.2 危险因素PLA的主要危险因素包括糖尿病，肝硬化，长期使用质子泵抑制剂(PPI)，性别和年龄等。糖尿病是PLA最主要的危险因素，有研究发现29.3%～44.3%的糖尿病患者同时患有PLA[13]。相关研究标明，糖尿病易合并PLA的机制为高血糖改变中性粒细胞代谢以及多形核白细胞(PMN)趋化和吞噬作用，削弱他们对感染的免疫防御能力，使脓肿易于形成[14]。类似于糖尿病，肝硬化患者由于免疫功能低下，PLA的患病风险明显增加，研究表明其PLA的发病率是普通人群的15.4倍。同理，一些可能损害免疫系统治疗方法，包括各种免疫缺陷、化学疗法、恶性肿瘤、器官移植后的免疫抑制疗法以及脾切除术等，均可使机体不足以抵抗病原体而导致PLA的发生[14]。

此外，大多数的PLA病例都处于高龄，研究证实PLA患者平均年龄高于57岁，表明老年人更容易受到细菌感染从而形成脓肿，但仍需要更多的研究来阐明这种关联的机制。Lee等人对1989年到1999年10年间收集的全部PLA患者进行了分析，发现PLA的男女比例约为2 :1.5，男性比女性更易患病。由此可见，性别对PLA发生也有一定影响[13]。此外，Wang等通过人群实验发现PPI药物会增加PLA形成的风险，据推测其机制为PPI药物会增加胃的pH值，从而降低胃对细菌的防御能力导致PLA形成的机率增加[15]。上述危险因素均提示患者易患PLA，出现相关临床症状应重点监测，尽早对PLA进行诊治。

3 PLA的临床表现

3.1 细菌性肝脓肿的临床特点PLA的经典三联征包括右上腹腹痛、发烧、发冷和不适仅出现在约30%的患者中，其他症状包括寒战，恶心，厌食，体重减轻和全身乏力出现在21.4%的患者中。此外，由于肝脓肿对横膈膜的刺激，一些患者还可能会出现咳嗽，打嗝或右肩疼痛[16]。PLA的临床表现整体缺乏特异性，但与非胆源性PLA相比，最常见的胆源性PLA的患者通常具有典型的病史。胆源性PLA的患者往往更虚弱和体重不足，更易发生肝内胆管积气、白细胞增多症、低蛋白血症和高胆红素血症，菌血症和败血性休克的发生率更高，转移性感染的发生率则更低。胆源性PLA主要发生于中老年男性。与年轻的PLA患者相比，那些老年PLA患者更有可能存在胆道异常或胆胰肿瘤的治疗史[17]。

由于PLA的临床表现缺乏特异性，但实际临床表现非常多样，从轻度的腹部不适到败血症休克可能威胁生命。这些不典型的临床表现可能会延迟对PLA的明确诊断，并且在初次就诊时可能会出现更严重的感染，在临床诊疗过程中医生需要对存在相关症状的患者保持较高的怀疑度以进行及时的诊断。常见的体格检查结果包括右上腹腹部压痛，黄疸和肝肿大。

3.2 常见并发症研究表明，15.7%的PLA患者可出现脓毒性转移导致肝外并发症，特别是在宿主防御机制受损的糖尿病患者中，眼、脑膜、中枢神经系统和肺部是最常见的转移部位，有转移性感染的患者死亡率显著高于无转移性感染的患者[18]。眼内炎是肺炎克雷伯PLA最严重的败血症并发症，可导致亚急性视力损害，即使接受积极的静脉和玻璃体内抗生素治疗，有的患者仍不会恢复视力，甚至完全失明[19]。因此，对于诊断肺炎克雷伯PLA的患者应常规进行眼科检查，尽早发现和治疗眼部感染。

脓肿破裂是另一种PLA常见并发症，自发性破裂发生在6.1%的病例中。导致自发性破裂的危险因素包括：糖尿病患者持续的高血糖、脓肿直径大于5 cm、壁变薄和气性脓肿[20]。此外，PLA还可以侵蚀隔膜，引起胸腔积液、脓胸、肺炎、心包炎、支气管胸膜瘘和十二指肠支气管瘘。

4 PLA的诊断

4.1 实验室检查PLA的实验室检查通常显示白细胞增多，正常细胞性贫血，低蛋白血症和凝血酶原时间延长。碱性磷酸酶升高是最常见的PLA异常指标，可发生在90%的患者中。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶及总胆红素水平升高的发生率为50%～65%，略低于碱性磷酸酶[21]。30%～60%的患者血培养呈阳性，其中肺炎克雷伯菌的阳性率较高。红细胞沉降率和C反应蛋白通常升高，这两项指标具有高度的敏感性，但缺乏特异性。其中，C反应蛋白不仅能迅速、准确地反应炎症的严重程度，并且可以预测治疗效果及指导后续治疗，诊疗过程中应当合理的运用。

4.2 影像学检查随着科技的不断进步，90%的PLA都能通过影像学检查被明确诊断。影像学检查成为确诊PLA的重要手段，也为观察治疗效果及预后提供客观依据。CT是PLA的首选影像学检查，其灵敏度接近100%。在普通CT上，PLA病变部位表现为与正常的肝实质一致，但可观察到原发胆道病变及胆道周围脏器情况。而静脉内给予对比剂后，PLA的病灶部位衰减相对较低，病灶区表现出边缘增强或周围包膜样改变[21]。CT除了可以确诊PLA外，还可以评估是否存在肝脓肿分隔及分隔数量、是否存在多灶性脓肿和准确判断脓肿的大小，进而指导临床医生选择合适的引流方案。

除CT外，超声检查也是一种较为理想的诊断方法，对PLA的诊断具有较高的敏感率(94%)，并且通过超声可评估胆道分支。但其不能显示出较小的脓肿，也无法区分转移灶及原发灶[22]。MRI的特异性及敏感性均较低，但MRI的“环靶症”也是诊断PLA的重要依据。因为MRI耗时较长，不能用于引流，并且在检测腹腔内其他病变方面的敏感性均较CT低，MRI不建议用于日常PLA诊断，必要时可通过水成像来明确胆管情况辅助临床治疗。此外，约25%的PLA患者胸部X线可观察到胸腔积液，7%的患者可见腹腔内游离空气。虽然X线对诊断PLA的灵敏度不高，但右侧胸腔积液和膈肌升高且活动受限是提示PLA的间接影像学征象。应特别注意的是，早期PLA病灶影像学特点不典型时需与肝脏肿瘤鉴别，必要时行肿瘤病理学检查。

5 PLA的治疗及预后

由于诊断和介入放射学的进步，在过去的三十年中，PLA的管理有了巨大的发展。药物治疗、介入治疗和手术治疗是PLA的三种基本治疗手段。其中，经皮引流和靶向抗菌治疗是治疗的主要手段，但有8%～36%的患者无法采用经皮引流方法，需要进行手术。目前，PLA的治疗原则主要为首先肠外治疗2～3周或直到出现良好的临床效果，然后口服药物2～6周或直到临床、实验室和影像学检查显示脓肿消退。

5.1 药物治疗在血培养后和引流之前，PLA一经诊断应立即开始经验性抗菌治疗，以限制败血症对全身的影响。小于3 cm的脓肿，特别是多发性脓肿，可以单用抗生素治疗而暂不选择经皮引流。2008年一项国外数据显示，在107例PLA患者中，单用抗生素治疗的成功率为100%。同样，在176例肝脓肿药物治疗的文献回顾中，5 cm的分界点是单纯药物治疗成功的主要因素。以影像学复查脓腔消失且患者没有明显的症状视为治疗有效，在这项综述中PLA治疗的成功率超过80%[21]。

应用抗生素时应先经验性选择可能全面覆盖PLA常见菌群的抗生素，即针对需氧革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌的抗生素，例如哌拉菌素、他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸、第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢曲松)等，这些抗生素可与氨基糖苷类(庆大霉素)联合使用。如果有可能合并厌氧菌感染或出现阿米巴脓肿，可联合应用甲硝唑等抗厌氧菌药物。在抗菌治疗后期，需根据药敏结果调整抗生素的选择。抗生素治疗的持续时间没有明确规定，但一般持续2～6周，CRP可作为评估抗菌治疗效果的有效指标，帮助指导合理停药[23]。

5.2 影像学下介入治疗介入治疗与手术治疗相比具有很多好处，包括避免了全身麻醉，没有污染和粘连形成，具有相对较低的成本及风险，即使对于较难处理的多发肝脓肿，其治疗成功率也高于90%。经皮肝穿刺抽吸及置管引流术是目前治疗PLA的首选治疗方法，尤其对年老体弱不能耐受手术的患者，经皮肝穿刺介入治疗更值得被优先考虑。其适应症包括：(1)脓肿壁已经成熟或脓肿液化趋于成熟的肝脓肿；(2)经过抗生素等保守治疗后，效果不明显并且持续高热；(3)直径3～5 cm的脓肿可行经皮穿刺抽脓治疗，直径超过5 cm考虑行置管引流；(4)凝血功能正常但无法耐受手术的PLA患者。如果直径超过5 cm，患者年龄大于55岁，肝脓肿持续时间超过7天，影像学证实左右肝叶均有累及，可在早期先进行介入治疗后再进行手术治疗[24]。在介入治疗操作过程中，引流管应注意避免污染及阻塞，置入脓腔后应保证所有侧孔均在脓腔中充分引流。当引流量持续多日少于10 mL，B超下引流后脓腔直径小于2 cm，且患者临床表现及实验室指标完全正常后，即可拔出引流管。

除经皮肝穿刺抽吸及置管引流治疗外，目前国内外开展了一些新的介入疗法，例如经皮脉冲灌洗、内镜超声引导下引流等。De Jong等通过经皮脉冲灌洗疗法，利用加压冲洗结合持续负压吸引，在肝脓肿形成早期，成功治疗了脓肿尚未完全液化的患者，弥补了经皮肝穿刺抽吸及置管引流治疗的不足[25]。Noh等成功经内镜超声引导下引流肝叶腹腔面脓肿，处理了经皮穿刺不能处理的位置。随着超声介入技术和操作仪器的发展，内镜超声引导下引流介入治疗有望成为PLA介入治疗的重要选择。

虽然介入治疗已成为PLA患者的首选治疗，具有较高的成功率，但其仍有约10%左右的失败率。导致失败的原因多为多发性脓肿脓腔的间隔给治疗带来困难或因粘性流体和坏死组织造成导管堵塞导致介入治疗失败。有研究证实低白蛋白血症是介入治疗失败的重要危险因素，失败风险增加的原因尚不清楚，可能与较低的白蛋白水平导致的败血症相关。此外，尽管介入治疗具有较小的侵入性，但仍可导致出血和胆瘘的发生。

5.3 手术治疗手术治疗PLA适用于如下情况：(1)不适用于介入治疗，或介入治疗失败；(2)脓肿存在多间隔或为多发性脓肿，脓液粘稠；(3)脓肿穿孔破裂或存在并发症；(4)同时合并有其他需要手术的腹部疾病，如恶性肿瘤或胆道异常等。肝脓肿切开引流和部分肝叶切除术是常见的两种手术疗法[25]。

肝脓肿切开引流术常用的手术方式包括经腹腔切开引流术、腹膜外脓肿切开引流术、后侧脓肿切开引流术等。该疗法适用于：(1)经积极药物治疗、介入治疗无明显改善的PLA；(2)脓肿破溃感染累及其他脏器的PLA；(3)需解除胆道梗阻或合并胆道疾病的PLA；(4)位置特殊的PLA；(5)不除外癌变的PLA。当行切开引流手术时发现较大脓肿，可将大网膜填塞脓腔以控制感染及消灭死腔[26]。

部分肝叶切除术被认为是在规范的药物治疗或介入治疗失败后的一种挽救治疗措施，可彻底去除病变部位。该疗法适用于:(1)反复发作已有窦道形成的PLA；(2)肝内胆管结石伴有肝组织萎缩的难治性PLA；(3)考虑恶变或合并其他需行肝叶切除的PLA。Mischinger等人使用APACHE II评分作为病情严重程度的评估指标，对于APACHE II评分大于等于15分的患者建议行肝叶切除治疗，该疗法可使病情较重的患者获得较低的死亡率[27]。

随着微创外科技术的进步，腹腔镜已被应用于多种PLA手术。腹腔镜肝脓肿切开引流术及肝叶切除术已经被证明是安全可行的。腹腔镜可在脓肿破裂的情况下有效引流多处脓肿并彻底冲洗腹腔，腹腔镜超声检查也可以定位局部脓肿并检测相关的胆道病变。与传统手术相比，腹腔镜手术在住院及手术时间、术中损伤及术后恢复都具有显著的优势。尤其对于基础疾病较多的高龄患者，腹腔镜手术可提高患者的耐受性[28]。

6 结论

PLA仍然是一种罕见的疾病，其病因和微生物学随着时间的推移已经有了显著的演变。个体化治疗的今天，应更加细致的分析患者各项体征及指标，尽早对患者进行评估，避免漏诊及误诊的可能，并且减少并发症的发生。尽管经皮穿刺引流已成为治疗的主流，但是抗生素应用及手术治疗仍是不可或缺的治疗方法，三种治疗手段应结合患者自身情况灵活运用。制定合理的个体化治疗方案，才能有益于患者的治疗，促进患者的康复。