老年慢性阻塞性肺疾病与维生素D缺乏相关性的研究进展

雷小红,孙琳林,赵子锌,刘 玲，刘海英

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

随着人口老龄化问题愈发严重，老年慢性疾病由于其高发病率、高死亡率，高负担性、低治愈率等特点，逐渐受到人们高度重视，慢性阻塞性肺疾病就是其中之一。目前，COPD排名世界第四大死亡原因，预计到2020年将上升到第三大死亡原因[1]，被世界卫生组织认定为严重威胁公众健康的重大疾病之一。与其相似的是，维生素D缺乏也是全球公认的健康问题[2]。慢性阻塞性肺疾病是由于长期明显暴露于吸烟、空气污染等大量有毒颗粒或气体，引起的气道炎症、肺泡异常，继而出现持续性的呼吸道症状和气流受限的一种常见的、可以预防及治疗的疾病[1]。目前国内外的研究发现老年COPD患者常伴发有维生素D的缺乏，并且维生素D水平的降低与1秒内用力呼气量(FEV1)减少和FEV1 /FVC下降有着潜在的关系。

1 维生素D的生物学作用

维生素D主要来源于皮肤合成以及食物中摄取，是人体生长发育必不可少的微量元素之一。其生物学作用主要为调节钙磷代谢，维持血液中钙磷平衡，并促进成骨等经典作用。然而，机体许多免疫细胞和结构细胞同样也表达1-α-羟化酶，可在局部合成1，25(OH)2D，参与维持局部稳态作用[3]。近几年相关研究发现维生素D在调节免疫、控制感染、改善气道重塑、降低慢性疾病的发病率(如慢性肺部疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病)等方面同样也发挥重要作用[4]。

2 维生素D缺乏及病因

常用于反映机体维生素D营养状况的金指标是25维生素D[25(OH)D]，因为它是维生素D在体内存在的主要形式，半衰期长，且较为稳定，不易受甲状旁腺素、血钙、血磷等影响[5]。美国内分泌学会认为血清中25(OH)D水平低于20 ng/mL(50 nmol/L)为维生素D缺乏(Vitamin D deficiency,VDD)，当维生素D浓度在21～29 ng/mL(52.5～72.5 nmol/L)之间为维生素D含量不足[3]。阳光照射和饮食摄入不足是导致VDD的主要因素。此外，早产、皮肤色素沉着、肥胖、吸收不良、糖皮质激素的使用、吸烟、高龄及体力活动减少等也可导致维生素D缺乏[3]。

3 老年COPD患者伴发VDD的危险因素

COPD的确切病因尚不清楚，可能是多种环境因素与机体自身长期相互作用的结果。VDD的病因大部分同样也是COPD的危险因素，比如：吸烟、高龄、早产等。老年患者由于其自身生理特点的特殊性，且常具有多病共存的特点，易导致维生素D的缺乏。胃肠道功能下降和肝肾功能受损导致维生素 D 摄入量及合成的减少。老年 COPD患者肺功能的下降导致其活动耐力下降，户外活动的时间较同龄正常人来说相对减少。此外，皮肤老化导致有效阳光照射不足，肥胖和肌肉的消耗引起维生素 D 储备能力下降[6],以及老年 COPD 患者长期使用多种药物，比如糖皮质激素等，使维生素D分解代谢增加，进一步导致维生素D缺乏。这些因素往往加剧老年COPD患者维生素D缺乏，导致维生素D缺乏与疾病严重程度的恶性循环。

4 维生素D 缺乏在COPD发病的作用

4.1 维生素D缺乏对COPD肺功能的影响维生素D缺乏最常见的并发症就是骨质疏松，Evgeni Mekov[7]等人通过对152名COPD住院患者关于维生素D缺乏的研究发现，低水平维生素D与COPD 患者骨密度降低有关。丁炎[8]等人认为VDD导致的骨质疏松症会引起脊柱后凸或椎、肋骨骨折，一方面可引起呼吸肌功能障碍和呼吸运动受限，导致FEV1、FVC下降。另一方面，患者因椎、肋骨骨折而引起胸、背部疼痛，呼吸活动减弱，导致肺通气不足和痰阻塞，病情加重，肺功能恶化，COPD加重。近来，有研究发现肌无力在COPD中晚期是呼吸衰竭和死亡的一个独立预测因素。在以往的研究中提出了基因组和非基因组机制来解释维生素D对肌肉的有益作用，并提出了通过VDR介导的基因组机制，即VDR介导的促进肌肉增殖，主要是II型肌纤维蛋白的基因组机制。而最近国外关于维生素D状况与COPD患者的肌力和生活质量相关：一项季节性前瞻性观察研究发现对于上述基因组机制观点没有找到有利的证据，而认为非基因组机制似乎是一个更合适的解释：活性形式的维生素D[1，25(OH)2D3]作用呼吸肌细胞膜上的钙通道，使细胞内钙离子量增加，从而改善呼吸肌收缩能力[9]。维生素D缺乏导致COPD患者细胞内钙离子的减少，导致肌肉收缩无力，而COPD 患者肌肉功能障碍导致其运动能力下降出现维生素D缺乏，加剧COPD肌无力症状[10]，从而恶行循环，使得COPD进展加剧。

4.2 维生素D缺乏对COPD感染的影响一项关于高浓度维生素D辅助治疗对于急性加重期COPD(AECOPD)患者血清中炎症指标的影响的研究表明补充维生素D可加速慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)住院患者的炎症消退[11]，但对于维生素D在AECOPD炎症解决中的确切作用仍需要进一步的研究来确定。在基因表达上，抗菌肽受含维生素D反应元件(VDRE)启动子的控制，脂多糖在活化的巨噬细胞中通过激活Toll样受体(TLR)能刺激局部产生1，25(OH)2D，从而增强抗菌肽的表达[12]。维生素D缺乏使抗菌肽的合成减少，导致COPD感染加重。除此之外，研究表明，维生素D可下调转录因子NF-KB的表达，抑制炎症介质IL-8、TNF-α、趋化因子等的生成和基质金属蛋白酶释放，从而抑制组蛋白乙酰化，而减轻肺部炎症反应和肺组织破坏[13]。国内外多项回顾性研究及前瞻性研究从正反面均证明维生素D缺乏与呼吸道感染易感性增加有关[4,10]。随 COPD 病情不断加重，激动机体自身免疫系统，使肺部 CD4+和 CD8+细胞数量增加，这使得肺组织内的维生素D发挥其免疫作用，阻止COPD患者肺功能恶化的进程。但是，最近Martineau AR[14]等人的研究纠正了在ACOs和COPD患者补充维生素D可改善肺功能和生活质量的观点，并提出维生素D充足也可能增加呼吸道感染和精神分裂症的急性发作的风险的观点。根据目前数据表明，大多数研究支持维生素D缺乏与COPD炎症反应具有一定的相关性，但对于补充维生素D或维生素类似物是否有助于COPD炎症的消退，减少疾病的急性加重的频率仍存在一定的分歧，仍需以谨慎的态度进行下一步研究。

4.3 维生素D结合蛋白的基因多态性对老年人COPD发病机制的影响因为血液中99%的维生素D与维生素D结合蛋白(VDBP)结合，VDBP基因多态性与维生素D水平有关。换句话说，VDR和维生素D结合蛋白(VDBP)的基因缺陷可能导致维生素D缺乏。VDBP基因具有高度多态性,最常见的三个变体是Gc1F、Gc1S、GC2。这些变异可能对哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺结核、呼吸道合胞病毒(RSV)毛细支气管炎和成人呼吸窘迫综合征等肺部疾病有一定的影响。Youngmok Park[15]等人通过对175例来自韩国的慢性阻塞性肺疾病患者的GC多态性与维生素D3水平的关系的研究表明，在韩国COPD患者中，GC多态性和维生素D缺乏会影响疾病的多项临床参数，包括FEV 1/FVC、6分钟步行距离和肺气肿指数。结果证实GC2变异是维生素D缺乏的危险因素之一，而基因型Gc1F，Gc1S是维生素D缺乏的保护因素。近期，芬兰一项对COPD患者的痰液和血浆VDBP与肺功能的相关性以及其潜在的基因多态性相互作用的随访队列研究，其结果表明GC1S/1S基因型个体中COPD吸烟者的基线痰VDBP表达升高，并预测随访气道阻塞[16]。此外，VDR基因也有具有多态性，Nurdan Kokturk 等人认为VDR基因多态性与肺结核和RSV感染有关[3]。

4.4 维生素D缺乏对蛋白酶/抗蛋白酶失衡、气道重塑的影响吸烟是慢性阻塞性肺疾病最主要的病因，其主要发病机制为烟雾颗粒吸入肺组织引起的蛋白酶/抗蛋白酶失衡和气道重塑。损伤肺组织的主要蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶G、蛋白酶3等。NE和MMP可降解肺组织结构蛋白，破坏肺实质和肺泡间隔，并使肺泡巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8。有研究表明血清TNF-α浓度与气道阻塞水平和COPD严重程度呈正相关，而维生素D3[1,25(OH)2D3]水平与血清TNF-α浓度、气道阻塞水平和COPD严重程度呈负相关[17]。同时，TNF-α一方面增强中性粒细胞的细胞外基质分解作用，可诱导炎症因子IL-8、IL-6合成和释放增加；另一方面，TNF-α也可增加MMP释放。印度尼西亚的一项相关研究表明：维生素D可以抑制MMP-9的产生，而缺乏维生素D可以导致MMP-9增加，从而导致肺实质的降解增多[18]。研究发现，维生素D可以通过抑制TNF-α和MMPS的表达，阻断炎症细胞与介质之间的扩增回路，抑制基质蛋白降解和气道重构来保护肺功能[3]。宋颖芳[19]等人研究发现，在气道平滑肌细胞的细胞周期中，维生素D可以通过阻止气道平滑肌细胞从G1期至S期的转换，进而抑制气道平滑肌细胞的增殖。杨海华等人研究认为维生素D还可通过减少成纤维细胞增殖和胶原沉积，从而共同作用抑制气道重构[20]。由此看出，当机体维生素D缺乏时，TNF-α、MMP活性明显增高，纤维细增殖以及胶原沉积，导致肺实质破坏和气道重塑，促进COPD发生发展，进而导致肺功能的恶化。

5 总结与展望

老年COPD患者普遍存在维生素D缺乏的问题。目前国内外研究研究结果表明，VDD可能与COPD密切相关，并且VDD被认为是COPD的危险因素之一。但目前对于维生素D与临床各项炎症指标、肺通气功能的相关性，以及补充维生素D是否能够延缓慢性阻塞性肺疾病进程的相关文献较少，研究结论未见统一。因此，我们可以进一步探究COPD患者血清维生素D水平与血清钙磷水平、血清炎症指标、肺功能及动脉血气的相关性及临床意义或者通过给予维生素D或者钙剂干预COPD患者，临床观察确定维生素D是否缓解COPD病情，延缓COPD进程，以提高临床医生对COPD患者维生素D缺乏的认识及重视，为其预防及治疗提供实验依据。