血清尿酸与相关疾病的研究进展*

卢婷，赵玲莉，李胜学，张翔(.青海大学研究生院，西宁80000；.青海大学附属医院检验科，西宁80000)

尿酸(uric acid，UA)是内、外源性嘌呤代谢的终产物。内源性UA主要来源于损伤或坏死组织细胞及细胞核的降解，而外源性UA主要来源于摄入的饮食。当血清尿酸盐(serum urate，SUA)浓度超过溶解度的阈值(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)时，称为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)[1]。HUA在没有尿酸钠(monosodium urate，MSU)晶体引发的炎症发作(即痛风爆发)的情况下，称为无症状性HUA[2]。目前HUA的患病率逐年上升，而一切可以导致嘌呤代谢异常和肾脏对UA分泌和重吸收异常等均可引起SUA的升高。无症状性HUA可以预测高血压、肥胖症、糖尿病和慢性肾病的发展变化，并可刺激炎症从而导致疾病的发生[3]。近年来，关于UA水平的影响因素及其相关疾病的研究随着HUA和痛风发生率的增加，其热度持续升高。

1 血尿酸水平的影响因素

1.1高嘌呤饮食、酒精、果糖 既往研究显示，改变生活方式是降低UA的一个重要举措，故对于HUA患者建议限制酒精饮料、高热量等食物的摄入，结合补水、锻炼、减压等方式控制SUA水平。SUA除与高嘌呤饮食和饮酒高度相关外[4-5]，还与果糖消耗量呈正相关[6]。当摄入大量的果糖时，会导致细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、三磷酸鸟苷和磷酸水平下降，代谢过程中一磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)的累积可激活AMP脱氨酶(adenosine monophosphate deaminase，AMPD)。AMPD催化降解AMP，使得次黄嘌呤核苷酸(hypoxanthine nucleotide，IMP)增加，而IMP、二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate，GDP)和一磷酸鸟苷(guanosine monophosphate，GMP)的升高可激活果糖激酶C的活性，加速ATP的转换，生成更多的IMP，使代谢产物UA升高。同时，SUA升高可抑制AMP活化蛋白激酶和黄嘌呤氧化酶的活性，增强AMPD活性，生成更多的IMP[7]，这间接促进了HUA的发展。除此之外，果糖还可以促使乳酸浓度的增加，从而竞争抑制UA的排泄导致HUA[8]。

1.2肥胖 研究显示，超重和肥胖者的HUA患病率显著高于低体重和体质指数正常人群，且肥胖与HUA之间呈正相关[9-10]。肥胖患者内脏脂肪蓄积及慢性缺氧可引起磷酸戊糖代谢途径增强，提供过量的游离脂肪酸，这些脂肪酸参与嘌呤的从头合成，从而加速UA的生成，同时肥胖引起细胞因子释放失调，改变UA在肾小管中的转运，减少UA排泄，加重HUA[9]。另外，流行病学调查研究显示肥胖患者中代谢综合征的患病率与SUA呈正相关[11]。Chen等[12]研究发现UA可通过激活核苷酸结合寡聚结构域受体蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3，NLRP3)、诱导内质网应激和线粒体氧化应激引起脂肪堆积，进而加重肥胖。由于肥胖与UA之间的相互作用，故维持体质指数在参考区间内对于控制HUA非常重要，相关学者建议在肥胖人群的评估方案中纳入SUA指标。

1.3性激素 诸多研究显示，UA与性激素水平相关，男性的平均SUA浓度和HUA患病率明显高于女性。Wan等[13]在男性和绝经后女性中观察到睾酮和UA之间呈正相关，睾酮可以激活盐皮质激素受体并抑制糖皮质激素受体，减少肾排泄UA，导致SUA浓度升高。此外，Ben Salem等[8]认为睾酮还能诱导钠依赖性阴离子协同转运蛋白1与尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1，URAT1)在近端肾小管对UA的重吸收，以上可能是睾酮影响HUA发生的潜在机制。另外针对女性痛风的研究发现，雌激素可上调三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2在肾小管上皮细胞的表达，使其介导的UA在肠道和肾脏的排泄增加[14]，且绝经后女性通过雌激素替代治疗可适当降低痛风发病风险[15]。由此可见，可定期监测男性和绝经后女性SUA，以评估HUA和痛风的发生风险。

1.4肾功能受损 多项研究显示SUA与肾功能之间存在显著相关性[16-17]，HUA可直接或间接损害肾脏结构和功能，其机制涉及内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、一氧化氮(nitric oxide，NO)的生物利用度降低和肾素血管紧张素系统的激活，从而导致局部氧化应激和炎症。肾功能减退，UA的排泄减少，促使SUA升高进一步加重肾损伤[18-20]。Arévalo-Lorido等[21]对HUA患者的肾功能研究发现，超过90%的HUA患者肾功能受损，进一步证实了HUA与肾功能之间的相互作用。故当SUA升高人群应定期监测肾功能，必要时予以降UA治疗，缓解肾损伤进程。

1.5利尿剂 Zhang等[22]研究发现高血压患者使用利尿剂降压可引起UA升高的同时，痛风发病率也较高。利尿剂可通过基底膜外侧有机阴离子转运蛋白1(organic anion transporter 1，OAT1)和OAT3进入近端小管细胞，竞争抑制转运蛋白对UA的主动摄取；其次还可激活编码OAT4的遗传密码SLC22A11，显著增加UA的重吸收。袢利尿剂和氢氯噻嗪被认为是人类多药耐药相关蛋白4的底物，可抑制该蛋白介导的UA转运[8]。同时，Zhou等[23]研究发现利尿剂在肾近曲小管既可促进UA的重吸收，还可诱导UA分泌，这进一步证实了利尿剂在继发性HUA病程发展中的作用。此外利尿剂还可诱导高乳酸血症，竞争抑制UA的排泄。故使用利尿剂治疗时，应当定期监测UA水平及早干预，减少HUA乃至痛风的发生。

1.6细胞代谢 肿瘤溶解综合征患者因其细胞迅速溶解致核酸等细胞内容物的释放，可引起SUA水平突然升高[24]。那么，正常细胞代谢是否影响UA水平？Song等[25]研究发现红细胞数量与SUA水平呈正相关，其原因可能是机体在慢性缺氧刺激下红细胞代偿增生，且缺氧程度与红细胞去核率、细胞内ATP呈正比，从而增加UA的生成[26]。Evans等[27]研究发现排出的红细胞核被巨噬细胞吞噬降解，并对细胞核降解过程中产生的DNA链末端进行分析得出，3′/5′末端核苷酸和5′-羟基倒数第2个核苷酸中嘌呤碱基均大于50%，推测细胞核代谢产物UA随之增高。另外，增生的红细胞成熟后无氧糖酵解产生的乳酸可间接引起UA升高。故针对细胞毒性药物治疗高度敏感、恶性肿瘤及红细胞增多等人群应高度关注SUA水平。

1.7核酸代谢相关分子调节 正常人体SUA升高并发展为痛风需要多种蛋白质或酶的参与，全基因组关联研究揭示UA代谢相关的URAT或酶的遗传基因变异可以影响SUA浓度[28-29]。Dalbeth等[15]研究发现编码肾脏和肠道中的UA排泄转运蛋白的基因突变导致UA排泄减少，是HUA和痛风的主要原因。URAT1的SLC22A12和葡萄糖转运蛋白9的SLC2A9基因突变可分别影响近端肾小管内膜和外侧基底膜对SUA的重吸收而导致肾性低尿酸血症。编码UA分泌转运蛋白的SLC17A1基因突变可引起UA分泌障碍。随后，Kawamura等[28]研究还发现CNTN5、MIR302F、ZNF724、CUX2、GCKR等多个痛风风险基因座，由此可见多种转运蛋白的分子水平研究，将是未来HUA和痛风诊疗的重要方向和切入点。

2 尿酸与疾病的研究

2.1痛风 痛风是由HUA发展而来的慢性疾病，由MSU晶体沉积在关节周围引起。MSU晶体可刺激巨噬细胞的核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)易位、NLRP3炎症小体和白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的活化，其中多功能促炎细胞因子IL-1β在急性痛风中起关键作用。MSU可促进巨噬细胞跨膜受体CD44基因的表达和产生，CD44可调节Toll样受体(toll like receptors，TLRs)家族的活化，其中TLR2和TLR4可促进巨噬细胞对MUS的吞噬作用和IL-1β的产生[30]。MUS还可诱导中性粒细胞内流，使促炎细胞因子和趋化因子分泌增加。已有研究表明,MSU晶体沉积与TLR4高表达直接相关，UA可促进大鼠脂肪细胞TLR4mRNA表达，TLR4可诱导NF-κB活化，使得缺氧诱导因子-α(hypoxia inducible factor-α，HIF-α)的产生增加，促进炎症反应；UA可促进巨噬细胞CD11c的表达，增强促炎能力；UA可降低CD206和趋化因子受体在巨噬细胞的表达，降低该细胞的抗炎能力，进一步刺激炎症反应[31]。UA还可激活肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和活性氧(reactive oxygen species，ROS)促进依赖NLRP3炎性小体的IL-1β分泌[3]。由此可见，对IL-1β、TNF-α生成和活化等免疫相关研究，可能为治疗急性痛风提供新的思路和靶点。

2.2胰岛素抵抗 早先研究表明，SUA是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的预测因子。SUA每增加1 mg/dL，IR的风险将增加91%。IR使葡萄糖摄取和利用下降，血糖升高间接刺激磷酸戊糖途径，加速UA的生成。此外，胰岛素还可刺激肾小管的氢钠交换，促进氢离子分泌，重吸收钠离子、碳酸氢根离子及SUA等有机阴离子，导致SUA升高。UA升高可介导内皮功能障碍，减少外周组织血流，降低胰岛素的摄取，导致IR恶化[11]。King等[7]指出UA可诱导线粒体氧化应激，促炎症反应和促氧化作用，加重内皮细胞中NO对胰岛素依赖性刺激的损害。另外，有研究还发现,高浓度的UA可以抑制肝脏AMP活化蛋白激酶，促进糖异生，刺激肝内脂肪生成，从而导致内脏脂肪堆积，最终导致IR[3]。因此，有专家建议,HUA患者早期使用降UA药物预防HUA,对高血糖、高胰岛素血症、IR具有潜在的保护作用。

2.3心血管疾病 既往研究证实,HUA与心血管疾病的发病率和死亡率有关[32]。El Ridi等[33]发现UA可通过有机阴离子转运系统穿透血管平滑肌纤维，激活多种信号传导途径，最终导致炎症介质表达增加，引起血管平滑肌细胞肥大、动脉硬化和管腔狭窄、血压升高；UA可诱导血管内皮细胞功能障碍，改变细胞增殖，诱导细胞衰老和凋亡；UA可激活肾素血管紧张素系统系统，抑制内皮NO释放，触发ROS引起氧化应激，从而导致高血压的发生。UA还可引起血清低高密度脂蛋白血症和高甘油三酯血症，增加动脉粥样硬化的风险[11]。最近，一项关于SUA浓度与高血压的相关性研究发现，在成人中高血压患者SUA与内膜中层厚度相关，而在儿童中HUA与原发性高血压呈正相关[34]。此外，动物实验研究结果表明，可通过降低内皮型NO合酶来降低高血压大鼠的SUA水平并降低血压[9]。因此，我们对于心血管疾病患者应常规筛查SUA水平，及时采取有效措施控制UA水平，降低心血管疾病风险。

2.4肿瘤 既往研究表明，UA与总体患癌风险和癌症死亡率呈正相关，并且在癌症病例中，由于快速增殖的肿瘤组织中核酸代谢增加，SUA水平可显著升高[35]。Hsueh等[24]研究显示，UA在癌症患者中扮演着抗氧化剂和促氧化剂的双重角色，UA的抗氧化特性对癌症细胞具有保护作用，是癌症患者生存率的有效预测指标；而UA的促氧化作用可诱导增殖和炎症，参与细胞内氧化还原，故UA升高可能会增加癌症死亡率和降低预期寿命。Kobylecki等[36]研究发现，UA可以清除ROS，减少氧化应激诱导的细胞凋亡，从而促进癌细胞的生长和存活。UA还可以激活丝裂原活化蛋白激酶，刺激NF-κB并诱导炎症介质的表达，还可维持肿瘤微环境中的低级别炎症，有利于癌细胞的转化。目前，有学者推荐UA可作为一个简单、快速、可靠的参数用于预测癌症预后。

2.5认知功能障碍 研究显示嘌呤代谢的某些基因异常可引起神经功能损害。原发性肾性低尿酸血症是由于SLC22A12或SLC2A9基因缺陷导致的UA重吸收减少、排泄增加的一种罕见疾病，该疾病与低SUA、肾结石和急性运动相关性肾功能损害有关，可伴有可逆性脑病综合征[37]，支持了低SUA可导致认知功能改变。过往研究发现,UA可能在阿尔茨海默氏病和帕金森病等痴呆症中发挥神经保护作用，而最近一项动物实验研究证实：UA通过抗氧化作用抑制NF-κB信号通路，减轻炎症反应，可以改善小鼠的认知功能[38]。但是，Lee等[39]对次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶酶缺乏和嘌呤代谢改变引起的罕见的X连锁疾病——Lesch-Nyhan综合征的报道发现，该病出现痛风性关节炎、尿路结石、肾功能不全等高尿酸表现，伴有发育迟缓、认知障碍、肌张力低下以及锥体外系症状等，目前UA在神经系统性疾病的作用机制尚未完全阐明，需进一步的实验研究和探索。

3 结语

综上所述，人体UA受诸多因素的影响，同时UA也与多种疾病相关，临床医生在相关疾病诊疗过程中应高度注重SUA的监测，有益于评估患病风险，并及时采取适当的干预措施，控制或延缓疾病的发生和发展。此外，从SUA升高到痛风过程受多种分子调控，未来可作为控制治疗HUA和痛风的切入点，相信随着相关研究的进一步深入，及早控制UA对机体的不良影响，将逐步成为现实。