中药周期疗法结合中医情志疗法治疗肾虚肝郁型卵巢早衰临床观察

张丽霞 陈浩波 胡慧娟 王美霞

卵巢早衰是指女性在40 岁之前因各种因素导致女性卵巢功能衰退，出现闭经、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）＞40IU/L 和雌激素水平下降，并伴有不同程度的围绝经期症状，不及时诊治可能会引起泌尿生殖道萎缩、低骨量及骨质疏松等[1]，并影响患者身心健康。卵巢早衰有逐年增长并年轻化的趋势，这可能与不良的心理精神因素、环境因素及生活状态等有关。卵巢早衰主要以激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）为主，包括单纯雌激素治疗、雌孕激素序贯治疗、阴道局部雌激素用药等[2]。长期使用激素的安全性以及并发症仍在研究和探讨中[3]。中医药在调节卵巢功能、延缓衰老等方面均具有明显的优势[4]。本研究依据中医“整体观”“辨证论治”等基础理论，探讨中药周期疗法联合中医情志疗法对肾虚肝郁型卵巢早衰的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2017 年8 月—2020 年2 月于浙江中医药大学附属温州市中西医结合医院就诊，辨证诊断为肾虚肝郁型的卵巢早衰患者，共120 例。采用随机数字表法分为治疗组、中药组、西药组，每组40 例。本研究经本院伦理委员会审核[伦研批快（2017-05）号]。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《中华妇产科学（第二版）》[5]和《卵巢早衰的临床表现和诊断标准》[6]中关于“卵巢早衰”的内容，拟定标准如下：（1）年龄18～40岁；（2）既往月经规律来潮，出现4 个月及以上的停经；（3）2 次及以上的基础血清性激素提示FSH＞40IU/L，雌二醇（estradiol，E2）＜73.2pmol/L（1pg/mL=3.67pmol/L）（不同的月经周期）。中医诊断参考《中药新药临床指导原则》[7]和《中医妇科学》[8]中“月经后期”“闭经”等内容辨证属于“肾虚肝郁型”，主要症状：40 岁前出现月经错后甚至停闭，经量变少，颜色暗或淡。次要症状：情绪烦躁易怒；精神抑郁；常感胸闷，喜叹息；腰膝酸软；头晕耳鸣；五心烦热；潮热汗出；性欲减退；失眠多梦。舌苔、脉象：舌红苔薄，脉弦细或尺弱。同时具备主要症状和任意3 项次要症状，结合舌苔脉象诊断即可。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合上述中西医诊断标准；（2）3 个月内未采用激素药物治疗；（3）患者自愿参加本课题的研究，同意本课题的治疗方案，能够严格按照医嘱用药，接受定期随访，保证临床所得资料的完整。排除标准：（1）有心、脑血管病变或精神类疾病或全身性疾病等患者；（2）合并其他内分泌疾病者；（3）患者月经停闭是因子宫、卵巢损伤或发育异常、染色体问题等所导致者；（4）对课题中的药物过敏者；（5）课题研究期间有生育需求者。

1.4 脱落标准（1）已参加课题研究，但未按照研究要求治疗，因此无法完成治疗前后对照观察者；（2）自动要求退出课题研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 中药组 根据患者病情、B 超检查结果，结合月经周期治疗。（1）经期（自拟补肾疏肝活血汤）：当归9g，熟地黄、赤芍、川芎、香附各10g，益母草30g等（行经第一天开始口服，经净停服）；（2）若B 超检查示双层子宫内膜厚度≤5mm，双侧卵巢均无1cm以上的发育卵泡，按经后期治疗（自拟补肾疏肝养血汤）阿胶（烊化）10g、紫河车（吞服）3g，萸肉、香附各9g，熟地、续断、杜仲、鹿角霜、牛膝各10g，菟丝子、女贞子、山药、炒白芍、牡蛎各15g，淮小麦30g 等（月经干净第一天开始服用，至出现锦丝带下后停服；（3）若B 超检查示双层子宫内膜厚度＞5mm，见发育或者成熟卵泡者按经间期治疗（自拟补肾疏肝调冲方）：萸肉、香附各9g，熟地、赤芍、鹿角霜各10g，炒白芍、菟丝子、女贞子、山药、牡蛎、牛膝、续断、杜仲、丹参、淫羊藿各15g 等（出现锦丝状带下后开始服用，结合B 超提示排卵后停服）。（4）若B 超检查结果示双层子宫内膜厚度＞5mm，已排卵或双侧卵巢均无1cm 以上的发育卵泡，按经前期治疗（补肾疏肝固冲汤）：熟地、鹿角霜各10g，巴戟天12g，炒白芍、菟丝子、女贞子、山药、牡蛎、牛膝、续断、杜仲、丹参、赤芍各15g，肉桂3g，萸肉、香附9g（服用至月经来潮）。研究所用的中草药均由我院中药房采购提供，1 天1 剂，水煎服，早晚温服。

2.1.2 治疗组 中药配合中医情志疗法同时治疗。中药的治疗方案同中药组，中医情志疗法如下：（1）释疑法：在就诊的第1 个月，与患者一对一交谈，1 周3 次，每次30min，通过交流建立信任，寻找患者致病的情志因素，并详细地向患者解说卵巢早衰，让患者充分认识疾病，知晓诊治方案以及可能出现的情况，缓解或消除患者紧张、焦虑、不安等心情。（2）情志疏导疗法：在就诊第2 个月后，反复实施情志疏导疗法，通过沟通、观看影视作品，欣赏音乐等，引导患者发泄不良情绪，来消除其致病的情志原因。如可以引导急躁的患者观看悲剧，通过哭泣来发泄情志过极产生的郁结之气；让悲观的患者观看喜剧或分享生活中有趣并有意义的事情，树立新的人生目标。每周2 次，每次120～180min。（3）精神摄养法：在患者情绪宣泄后，将情志疏导疗法与精神摄养法相结合，让患者学会宣泄不良情绪，每周组织患者进行五禽戏、八段锦或爬山等运动1 次，观看励志电影、听舒适欢快的音乐1～2 次，做到心情愉悦，饮食合理，睡眠充足，生活充实、规律。

2.1.3 西药组 西药组患者予补佳乐片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，规格：1mg，批号377A）联合地屈孕酮片[Abbott Biologicals B.V.（荷兰），规格10mg，批号355073]治疗。方法：月经第5 天开始于每晚餐后2h 连续服用补佳乐片，共21 天，每天1 片；地屈孕酮片在服用补佳乐的第12 天开始一起服用，每天2 次（早餐后2h、晚餐后2h），每次1 片，共10天。停药后若出现撤退性出血，于撤退性出血的第5天开始上述方案；停药后若没有出现撤退性出血，排除妊娠，于停药后第7 天开始上述方案；若B 超显示双层子宫内膜≤5mm，即按上述方案治疗；若双层子宫内膜＞5mm，予以地屈孕酮片转化内膜催月经治疗，按照有无月经来潮选择上述方案治疗。三组患者均治疗6 个月，随访2 个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床指标（1）中医证候积分：观察三组治疗前及治疗6 个月后中医证候积分变化情况。中医证候积分参照2002 版《中药新药临床研究指导原则》[7]及《中医妇科常见病诊疗指南》[9]制定评分表，分别在首诊当日和治疗完成后第1 周内填写，并观察其变化。主症：月经周期按周期时长＜3 个月、3 个月～＜1 年、1～2 年分别计为0 分、3 分、6 分；次症：腰膝酸软、烦躁易怒、精神抑郁、胸闷叹息、烘热汗出、五心烦热、性欲减退、失眠多梦、头晕耳鸣等按无症状、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3 分；舌、脉不计分。（2）理化指标：观察三组患者治疗前及治疗6 个月后FSH、E2 情况（月经来潮第2～5 天为准，若月经闭经者结合B 超）。（3）安全性指标：血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图、子宫及附件B 超、乳腺B超、妇科检查等（观察并记录患者首诊、治疗6 个月、随访2 个月时的情况，B 超检查根据患者病情需求不定期检查）。（4）观察有无出现阴道不规则出血、药物过敏等事件。若出现不良事件，即终止并退出研究。

2.2.2 疗效标准 参考国家中医药管理局医政司卵巢早衰中医诊疗方案（试行2012 版）标准及临床工作制定标准如下：（1）痊愈：中医证候积分下降比例≥95%，课题研究期间月经规律，腰膝酸软、烦躁易怒、情志抑郁等症状改善或消失，且FSH 和E2值正常。（2）显效：70%≤中医证候积分下降比例＜95%；课题研究期间月经来潮不少于1 次，腰膝酸软，精神紧张抑郁；情绪烦躁易怒等症状较前有所缓解，且FSH＜40IU/L。（3）有效：30%≤中医证候积分下降比例＜70%。课题研究期间月经来潮1 次，月经量偏少，临床症状、体征较前缓解，FSH＞40IU/L但较治疗前下降15%以上。（4）无效：中医证候积分下降比例＜30%，或月经未来潮，或临床症状无明显改善，FSH＞40IU/L 但较治疗前下降不足15%以上。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2.3 统计学方法 应用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示；三组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。计数资料采用百分数（%）表示；组内比较釆用配对检验，差值服从正态分布采用配对t 检验，不服从正态分布采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三组患者一般资料比较 三组患者研究治疗过程中，无剔除和脱落病例，总共完成120 例。中药组40 例，年龄26～39（34.58±3.49）岁，病程7～19（11.08±3.39）个月；西药组40 例，年龄27～39（33.95±3.78）岁，病程7～19（10.88±2.53）个月；治疗组40 例，年龄25～39（33.80±3.68）岁，病程7～19（10.84±2.63）个月；三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.2 三组患者治疗前后中医证候积分比较 三组患者治疗后中医症状积分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者治疗后组间比较，中药组明显优于西药组，治疗组优于中药组和西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组肾虚肝郁型卵巢早衰患者治疗前后中医证候积分比较（分，）

表1 三组肾虚肝郁型卵巢早衰患者治疗前后中医证候积分比较（分，）

注：中药组予中药周期疗法；西药组予补佳乐片联合地屈孕酮片序贯治疗；治疗组予中药周期疗法配合中医情志疗法；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与西药组治疗后比较，bP＜0.05；与中药组治疗后比较，cP＜0.05

3.3 三组患者治疗前后血清E2、FSH 水平比较 与治疗前比较，西药组患者治疗后E2 水平升高，FSH水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组及中药组患者治疗后FSH 较治疗前稍下降，E2 稍上升，但差异无统计学意义（P＞0.05）。西药组患者在改善血激素水平方面优于中药组及治疗组（P＜0.05）。见表2。

表2 三组肾虚肝郁型卵巢早衰患者治疗前后血清E2、FSH水平比较（）

表2 三组肾虚肝郁型卵巢早衰患者治疗前后血清E2、FSH水平比较（）

注：中药组予中药周期疗法；西药组予补佳乐片联合地屈孕酮片序贯治疗；治疗组予中药周期疗法配合中医情志疗法；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与中药组治疗后比较，bP＜0.05；与治疗组治疗后比较，cP＜0.05

3.4 三组患者临床疗效比较 治疗组患者总有效率72.5%，治愈2 例，显效7 例，有效20 例，无效11 例；中药组患者总有效率67.5%，西药组患者为75.0%。三组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组肾虚肝郁型卵巢早衰患者临床疗效比较

3.5 三组患者不良反应比较 在课题研究中，三组患者均未发生明显不良反应，安全性指标结果均在正常范围内。

4 讨论

激素替代治疗卵巢早衰的临床疗效确切，但长期使用激素治疗可能会使乳腺癌、子宫内膜癌等不良事件发生比例增加，停药后围绝经期症状复发[10]。并且部分患者对于使用激素治疗有心理排斥，需要临床医师反复沟通解释。

卵巢早衰根据临床症状，属中医“月经后期”“经水早断”“血枯经闭”等范畴。现代多数医家认识到卵巢早衰的发病病机复杂，是由多种病因导致的，其中以肾虚为本，与心肝脾等密切相关，痰湿和瘀血是其重要的致病因素[11]。“经水早断，似乎肾水衰涸”，《傅青主女科》中指出肾和月经来潮密切相关，肾水不足会导致经水早断。卵巢早衰又有导致抑郁和焦虑比例增加的风险[12]。故肾虚肝郁型卵巢早衰是临床常见证型之一。

胞宫定期藏泻，产生月经。月经按期来潮与“肾—癸—冲任—胞宫”生殖轴密切相关。中药周期疗法是结合月经周期的生理变化来分期用药，以恢复生殖轴功能的一种治疗方法。月经后血海空虚，阴精不足；经间期阴精充实，阴气渐长，重阴转阳，出现氤氲之时；经前期阳气逐步旺盛，阳中有阴，子宫、胞脉气血充盈；而行经期阳长至重，推动经血下行，重阳转阴[8]。中医情志疗法源自《黄帝内经》，是运用五行的生克关系制定的心理疗法，包括以情胜情、释疑开导、顺情从欲等方法。通过沟通、哭泣、励志等方式，鼓励患者积极地进行情志调摄，增强抗压能力，保持乐观向上的生活态度[13-14]。顺应女性月经周期变化及中医“心身合一”的整体观念，故本次研究采用中药周期疗法结合中医情志疗法治疗。月经期以疏肝理气、活血养血为法，予四物汤加减，四物养血活血，香附、益母草理气活血化瘀。非经期运用韩百灵教授的百灵育阴汤加减，原方由熟地黄、炒白芍、萸肉、山药、续断、阿胶、杜仲、怀牛膝、海螵蛸、龟甲、牡蛎等组成，主治肝肾亏虚、精血不足之证。方中熟地、萸肉、山药取肾气丸的三补之意，续断、桑寄生、牛膝、杜仲补益肝肾，阿胶、海螵蛸、龟甲、牡蛎均是血肉有情之物，可增强补肾养血填精的功效，白芍养血柔肝，全方共奏滋补肝肾、养血调冲之效。再结合月经的生理周期，在经后期加入紫河车、菟丝子、女贞子来增强补肝肾养血的功效，香附疏肝调经，鹿角霜温肾助阳，促进肾阴转化，经间期即氤氲之时，加入丹参、赤芍活血，鹿角霜、淫羊藿温肾使阳气内动而生。经前期增加丹参、赤芍、牛膝用量活血养血，引血下行，加入肉桂温经活血。用药与月经周期的生理相符，将补肾疏肝大法贯穿月经周期的始末，同时配合中医情志疗法治疗。通过语言的沟通、健康的生活方式、运动来改善患者焦虑、抑郁、烦躁等不良情绪，达到身心愉悦、脏腑功能协调的目的。

在本研究中，治疗组和西药组总有效率相似，且能明显改善临床症状，血清性激素结果治疗前后无差异，说明中药周期疗法结合中医情志疗法不是通过降低垂体促性腺激素、升高卵巢雌激素来改善肾虚肝郁型卵巢早衰患者临床症状，其具体作用机制需进一步探究。