肠道菌群与多囊卵巢综合征关系的研究进展

孙瑞莲，赵 敏

（1.山西医科大学，太原 030001；2.山西省妇幼保健院，太原 030013）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种影响生殖、内分泌及代谢的疾病，在育龄期女性中常见。至今其诊断标准尚未达成一致，在不同人群中发病率高达5%～10%[1]。临床上不仅存在月经不规律、不孕、多毛、痤疮等临床表现，其发生胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、血脂异常、心血管及心理健康疾病的风险也增加。但至今PCOS的病因与发病机制仍未明确，目前研究认为，某些遗传基因、神经内分泌、生活方式在PCOS的病理生理中起到重要作用。

人体共生菌广泛存在于皮肤、口腔、呼吸系统、消化系统及阴道。其中肠道内共生菌数量占主要。一个成年人肠道内微生物种有1000多种，1014个细菌，称为人类的“第二基因组”[2]。人体正常的肠道菌群对维持机体的健康状态起到重要作用，肠道菌群参与维生素合成，促进氨基酸及矿物元素吸收，分解机体有毒有害物质并促进其排出。正常成年人的肠道共生菌群处于动态平衡。一旦失衡会引起机体各种病理变化，各种疾病的发病风险增加，如炎症性肠病、糖脂代谢异常、肥胖症等。近年来，随着高通量测序的发展，人们对肠道菌群有了新的认识，肠道菌群可能作为环境因素参与疾病的发生发展。

1 肠道菌群与PCOS的临床表现关系

1.1 肠道菌群与卵泡发育

卵泡在多种激素的严密调控下生长发育并发挥生理作用，如雌激素、雄激素、黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）等。至今肠道菌群对卵泡发育直接影响的相关文献报道尚少。有研究[3]表明乳酸杆菌喂养斑马鱼7～28 d后，促进了卵母细胞成熟，排卵率较对照组明显增加。另有研究[4]表明，在高脂饮食下小鼠的肠道毛螺菌丰度增加，影响卵巢基因的表达，导致卵母细胞质量下降。一项研究[5]表明双歧杆菌V9治疗的14位PCOS患者，9位患者出现LH、LH/FSH值下降，性激素水平增加。这些研究提示肠道菌群可能和PCOS的卵泡发育存在相关性。

1.2 肠道菌群与高雄激素血症

高雄激素血症在PCOS发病中有重要病理生理作用，常见的临床表现为多毛及痤疮。研究表明，高雄激素血症和（或）生化证据与肠道菌群有一定相关性。Zhang等[6]研究发现，双氢睾酮诱导的PCOS小鼠厚壁菌数量增多，而大肠拟杆菌数量减少，并且影响体质量、脂肪量，这提示肠道菌群与小鼠高雄激素水平有关。储维薇等[7]研究发现将雄性小鼠的肠道菌群移植到雌性小鼠后，后者的基础代谢发生异常，有菌环境中的小鼠睾酮水平高于无菌环境中小鼠。这表明肠道微生物影响体内睾酮的分泌。Markle等[8]研究表明高雄激素血症可能通过引起肠道菌富集，从而引起PCOS的胰岛素抵抗及代谢异常。另有实验研究[5]通过对18例PCOS患者及9例健康女性行肠道菌群与临床参数做相关性分析，发现血清睾酮浓度对肠道菌群变化影响最大。有学者[9]用乳酸双歧杆菌V9治疗PCOS患者可使雄激素水平下调。肠道菌群的变化与高雄激素密切相关，对肠道菌群的研究可为PCOS高雄激素的防治提供新思路。

1.3 肠道菌群与胰岛素抵抗

高胰岛素血症或胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）被认为是PCOS发生的重要病理特征之一，可能引发严重的糖耐量异常及2型糖尿病。超过一半的PCOS患者中存在不同程度的IR及代偿性高胰岛素血症。研究表明，IR的发生与肠道菌群紊乱关系密切。Zeng等[10]通过比较伴有胰岛素抵抗的PCOS患者与健康对照组的肠道菌群，发现前者普雷沃氏菌丰度减少，拟杆菌属增加。肠道菌群可能影响胆汁酸代谢导致胰岛素抵抗，Qi等[11]研究表明PCOS患者肠道微生物中的普通拟杆菌显著升高，可能是通过影响胆汁酸水平合成，进而导致白介素22（interleukin-22，IL-22）减少，产生胰岛素抵抗，最后导致PCOS。肠道菌群也可使机体产生低度慢性炎症，Hersoug等[12]认为肠道菌群产生的脂多糖入血，引起机体释放炎症因子及激活免疫系统，干扰胰岛素受体功能，提高血清胰岛素水平。另有研究[13]表明肠道菌群及其代谢产物影响PCOS患者胰岛素敏感性。Esmaeilinezhad等[14]研究通过给予PCOS患者石榴汁饮品，发现胰岛素抵抗程度下降，胰岛素敏感性增加，血清胰岛素水平降低。

1.4 肠道菌群与肥胖

肥胖是PCOS患者常见的表现（体质量指数≥25），而肥胖型PCOS患者中以腹型肥胖（腰围/臀围≥0.8）最为常见。肥胖会影响PCOS患者内分泌、生殖及心理健康问题的严重程度。PCOS也会进一步加重肥胖，形成恶性循环。肠道菌群多样性及丰度的改变可能起到重要的作用，研究[15]表明肥胖型PCOS与非肥胖型PCOS及健康对照组相比，拟杆菌/厚壁菌门值明显升高。Liu等[16]研究发现PCOS患者与健康肥胖对照组的肠道菌群相似，并且肥胖型PCOS患者与非肥胖型PCOS患者相比肠道菌群失调程度更加严重。Kadooka等[17]研究表明加氏乳杆菌显著减少腹部皮下脂肪面积，降低体质量、腰围和臀围。PCOS患者肠道菌群与肥胖的作用机制有待进一步研究证实。

2 肠道菌群与PCOS治疗

2.1 运动

运动可维持肠道微生态的动态平衡，降低肠道炎症，目前运动对肠道菌群影响的机制尚不清楚。运动与肠道菌群的关系得到广泛的研究，一项Meta分析[18]表明，运动可改善机体FSH、性激素结合蛋白、总睾酮水平，而且降低多毛症状。Moran等[19]指出强调体质量管理理论。Evans等[20]对高脂饮食诱导的肥胖症小鼠进行运动干预，发现肠道菌群结构明显改善。Campbell等[21]通过对比运动和不爱运动的高脂模型小鼠肠道菌群和肠道黏膜，发现运动对肠道菌群和肠道黏膜完整性有积极影响。

2.2 饮食

饮食结构对肠道菌群的影响很大。饮食结构成分的差异对代谢综合征患者的肠道菌群具有显著影响[22]。饮食的改变可快速引起肠道菌群丰度的变化。低碳水化合物的饮食可以增加肠道短链脂肪酸的含量[23]。高脂低碳水化合物饮食结构下的小鼠的肠道中典型的双歧杆菌属（益生菌）丰度显著减少，糖尿病和肥胖发生率增加[24]。Moran等[25]发现血糖生成指数低的饮食结构下的PCOS患者月经周期更规律，代谢指标更趋于正常。Jakubowicz等[26]发现非肥胖PCOS患者较正常人群更偏爱高糖饮食，而低碳水化合物的饮食干预对患者排卵有一定改善作用。饮食结构、肠道菌群和PCOS之间存在相关性，通过改善饮食结构、调节肠道菌群的方法，可能对PCOS的病情有一定的改善作用。

2.3 益生菌、益生元及合生元

近年来，随着对肠道菌群的不断认识，微生物制剂在PCOS治疗中的运用引起广泛关注。越来越多的证据表明，益生菌、益生元、合生剂是PCOS患者的有效治疗选择[27]。研究[6]表明益生菌可恢复PCOS小鼠肠道菌群多样性，改善菌群紊乱，提高小鼠生殖功能。

另一基于人体的研究，将60例PCOS患者随机分成两组，分别接受益生菌补充（双歧杆菌、乳酸菌等）和安慰剂对照试验，12周后发现试验组的性激素结合蛋白增高，多毛评分值降低[28]，胰岛素敏感性增加、极低密度脂蛋白降低[29]，表明益生菌的干预治疗对PCOS患者有一定的效果。

3 小结

肠道菌群的组成和功能受到多方面因素的影响，如年龄、体质量、饮食、运动、免疫、药物、地域环境及微生物相互作用等[30]。随着现代医学技术的高速发展，我们也意识到肠道菌群动态平衡可能在PCOS的防治中发挥重要作用。虽然目前尚没有实验发现，干预肠道菌群可以防治PCOS，且PCOS的特殊菌种也尚不明确，肠道内细菌与机体的具体作用机制仍不清楚，但这终将成为未来医学上的一大突破，更需要临床大样本的前瞻性研究支持。相信未来可将个体化、具有遗传修饰的微生物群用于PCOS的防治，通过饮食、运动等行为干预影响肠道菌群有望成为治疗疾病的有效方法之一。由此可见，对肠道菌群的深入研究，将为PCOS症状及并发症的防治提供新的思路。