IL-1β在酒精性肝病发病机制中的作用

全 卉，江宇泳

1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心，北京 100011； 2 北京中医药大学研究生院，北京 100011

随着经济的发展，我国酒精性肝病(ALD)的患病率在不断增加，甚至在其他慢性肝病患者中仍有过量饮酒者，2018年对我国1489例肝病患者饮酒情况调查显示，已有肝病患者的饮酒率与酒精依赖率分别高达60.44%和12.56%，随着饮酒量的增加，肝硬化的风险也随之增高[1]。慢性酒精暴露通过Toll样受体使Kupffer细胞对内毒素激活敏感，增强了各种促炎因子的产生，例如IL-1β和TNFα等，从而导致肝细胞炎症、坏死和细胞外基质的产生，肝纤维化进展甚至发生肝硬化。IL-1β与酒精性肝炎的常见临床表现如发热、白细胞增高均有紧密的联系。本文论述了IL-1β的产生、功能，以及作为治疗靶点的前景，为临床研究提供参考。

1 IL-1β的产生

在正常组织中，一般不表达IL-1β。肝脏IL-1β产生通常需要两个信号：第一，Kupffer细胞中受病原体相关分子模式刺激，产生未成熟的前IL-1β；随后，次级信号激活炎性小体，使IL-1β从其前体裂解和成熟[2]。次级信号包括活性氧的产生、线粒体损伤、溶酶体损伤、细胞膜上形成大的非特异性孔以及胞质K+外流[3]。其刺激NLRP3(NOD-like receptor protein 3)等炎性体激活和组装[4]。炎性小体活化caspase-1通过自身蛋白水解变得活跃，进而裂解前IL-1β和前IL-18[5]，并释放IL-1β[6]。IL-1β的处理和分泌的限速步骤发生在炎症小体激活的过程中。非典型性炎症小体的激活是由caspase-4/11介导的[7]，K+与炎性小体的经典与非经典激活路径均有密切关系。在经典途径中，胞内K+浓度下降是caspase-1激活的必要和充分的步骤[3]；在非经典路径中，激活的caspase-11触发K+外流，而K+外流是NLRP3激活所必需的[8]。IL-1β在两种信号的激活与炎症小体的引导下表达，从而发挥其促进炎症的生物学作用。

2 IL-1β的功能

一方面，低剂量的IL-1β通过诱导基础性炎症帮助宿主防御感染，另一方面，作为炎性细胞因子的IL-1β过度释放也可以成为疾病进展的病因。在对受鼻病毒诱导后哮喘加重的小鼠进行研究[9]发现，在病毒刺激诱导的哮喘发作时IL-1β信号通过诱导中性粒细胞趋化因子、IL-33的增多来加重哮喘炎症过程，而在IL-1β缺陷型小鼠中这些细胞与因子的表达明显受到抑制。IL-1β和疾病致病基因的密切联系也会诱导疾病的发生，例如IL-1β通过调控PCSK9基因的表达和分泌，影响动脉粥样硬化的形成，这一作用在高脂饮食的小鼠中表现尤为突出[10]。

3 IL-1β在ALD中的作用

急性和慢性酒精暴露都通过Toll样受体4使肝Kupffer细胞对内毒素的激活更敏感，激活下游信号通路，最终促使转录因子如刺激核因子-κB等激活，产生各种促炎介质如IL-1β、TNFα等[11]，导致肝细胞炎症、坏死和脂肪变性；激活肝星状细胞(HSC)，产生细胞外基质，导致肝纤维化[12]。同时有研究[13]证明，ALD初期肠道通透性增加也与IL-1β有关。

3.1 IL-1β促进ALD中的脂肪变性与炎症 在健康的肝脏中，炎症因子在新陈代谢和组织重塑方面发挥作用，避免免疫系统被过度激活。当代谢紊乱时，炎症作为最重要的病理表现之一，能促进单纯肝脂肪变性进展为更严重的肝损伤(如脂肪性肝炎、肝硬化)。

有研究[14]在C57BL/6型小鼠中评估了长期酒精喂养的效果，发现肝脏中发生了明显脂肪变性，同时小鼠血液中IL-1β浓度增加。IL-1β可能通过刺激核因子-κB抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达和活性，促进脂肪酸的合成，减少脂肪酸的分解，加重肝脏脂肪沉积[15]。此外IL-1β能通过上调肝细胞中的二酰甘油酰基转移酶2基因表达，促进脂质积累和脂肪酸合成，从而加速肝脂肪变[16]。另一方面，IL-1β促进肝脂肪变性的程度也受其他危险因素的影响，研究[17]显示，肥胖可上调巨噬细胞和炎症相关基因表达，促使IL-1β分泌，进而加快肝脂肪变性。

ALD中IL-1β升高是由于caspase-1活性上调和炎性小体激活，酒精摄入使血清和肝脏中尿酸含量增加，尿酸能激活炎性小体并产生IL-1β[18]。IL-1β进而募集、激活肝脏恒定自然杀伤T淋巴细胞(invariant natural killer T cell，iNKT)，生成TNFα，促进中性粒细胞浸润，还能通过上调相关转录因子如SREBP1c等的活性刺激脂肪基因的表达，使游离脂肪酸产生增多，加速脂肪积聚，从而加重酒精性肝损伤[19]。自噬相关基因被敲除的小鼠在进行酒精/脂多糖处理后，与其他组相比，IL-1β因子水平显著升高，炎症反应增强，提示自噬基因缺失的巨噬细胞通过放大炎症小体产生的IL-1β在酒精过量的环境中造成肝损伤[20]。通过使IL-1受体相关激酶4激酶失活，可使IL-1β介导的急性期蛋白产生和肝细胞炎症基因表达被抑制，从而减轻肝脏炎性反应[21]。同时，IL-1β还与其他信号因子相互作用来介导组织炎症。在慢性和急性酒精摄入模型中，IL-17A能加重ALD患者的肝损伤，而IL-17A是由IL-1β通过介导γδT淋巴细胞而产生的[22]。最近研究[23]显示，在内毒素的影响下，IL-1β/IL-1受体阻滞剂 (interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Ra)信号的产生失衡能与Toll样受体9信号共同作用于相关肝组织的损伤和炎症。

3.2 IL-1β促进ALD中的肝纤维化 Gaul等[24]的研究发现，NLRP3小体的过度激活释放炎性小体到细胞外，HSC在吞噬了炎性小体颗粒之后活化，产生细胞外基质并逐渐堆积导致瘢痕组织的生成，最终发展为肝纤维化。

Alegre等[25]发现，IL-1主要调控肝损伤到肝纤维化的进程。在ALD中，IL-1β促进HSC增殖，与小鼠肝纤维化程度有关[26]。IL-1β以时间依赖的方式介导IL-1 Ⅰ型受体、c-jun氨基末端激酶和激活蛋白1信号通路，导致纤维化的产生，而这3种通路均和HSC的增殖有密切联系[27]。有研究者[28]认为IL-1β对HSC的作用主要通过增加活化的HSC存活时长来促进纤维化。IL-1β也可通过使IL-1α mRNA表达上调，刺激HSC活化，增加胶原沉积的方式来诱使肝纤维化的发展[29]。

4 IL-1β作为ALD治疗靶点的研究前景

在临床上，抗IL-1β作为有吸引力的治疗策略，针对ALD的炎症与其他病理变化，引起较多的研究和关注。目前，已经批准了3种IL-1靶向药物：IL-1受体拮抗剂Anakinra、可溶性诱骗受体Rilonacept和中和单克隆抗IL-1β抗体Canakinumab[30]。

IL-1Ra作为IL-1β的拮抗剂，由肝细胞产生。IL-1Ra的体内干预阻断了IL-1信号，因此能显著减轻酒精诱导的肝脏炎症、脂肪变性和损伤[31]。无论是用IL-1Ra阻断IL-1β信号，减少IL-1β产生，还是特异性沉默Kupffer细胞中的IL-1β，都能抑制肝脏iNKT的聚集和激活，从而改善酒精性脂肪肝[19]。对小鼠使用IL-1受体拮抗剂Anakinra来抑制IL-1 Ⅰ型受体的表达可降低肝损伤的严重程度[32]。IL-1Ra还能阻断大鼠氧自由基的产生，从而阻止肝脏的缺血/再灌注损伤[33]。基于IL-1Ra对于肝脏的多重作用，当前，IL-1Ra是在IL-1β靶点治疗ALD的主要药物，同时广泛应用于其他与IL-1β有关的炎症性和肿瘤性疾病。IL-1β介导的肿瘤微环境中的炎症被认为在癌症的侵袭、进展和转移中起主要作用，已有研究[34]开始探讨将IL-1受体拮抗剂应用于预防肺癌发生，虽然在实验中降低了癌症的发生率与死亡率，但是发生感染与脓毒症的概率却增加了。这种两面性让阻断IL-1β作为治疗靶点仍需更多临床及动物研究。

Canakinumab是人源性抗IL-1β单克隆抗体，其作用模式为中和IL-1β信号，从而抑制自身免疫性疾病患者的炎症，当前，已投入对痛风、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、粥样动脉硬化及自身炎症性发热综合征的治疗中[35]。

IL-1β作为促炎介质，可调节ALD中发热、厌食、消瘦、白细胞升高等临床表现；通过抑制脂肪酸氧化诱导肝脂肪变性，激活肝脏iNKT，生成TNFα，促进炎症；活化HSC，加速肝纤维化过程。在ALD中的关键作用使之成为有潜力的治疗靶点，IL-1β受体拮抗剂已经开始在临床中试验。另一方面，仍有许多与IL-1β相关的ALD发病机制，及其临床研究尚未得到深入探索。今后仍需对IL-1β在ALD中的作用做更详尽的研究，使其在临床中得到更好的应用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：全卉负责查找文献，资料分析，撰写论文；江宇泳负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。