妊娠期肝病临床研究进展

肖 鹏，巴桃桃，丁梦梦，高沿航

吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021

1 妊娠期特异性肝病

1.1 妊娠剧吐(hyperemesis gravidarum，HG) HG多发生在妊娠早期，发病率约为0.3%～2%，其中50%～60%的患者肝脏受累。肝损伤可能与脱水、饥饿、绒毛膜促性腺激素和胎盘来源的细胞因子如TNFα分泌增加相关。主要表现为恶心、呕吐、体质量下降及脱水。实验室检查可见肝转氨酶升高，严重者可高达1000 U/L，可伴胆红素升高。如若妊娠期女性在妊娠早期出现剧烈呕吐，应警惕HG，定期监测肝功能。治疗方案取决于疾病严重程度，主要以静脉输液提供能量、维持电解质及酸碱平衡、止吐为主。较为安全的妊娠期止吐药包括维生素B6、甲氧氯普胺、异丙嗪和恩丹西酮等。鼓励孕妇少食多餐高碳水化合物和低脂肪的食物。肝转氨酶升高多在妊娠20周内自发缓解，疾病预后较好，但合并持续胆红素升高者需终止妊娠。

1.2 妊娠期高血压病

妊娠期高血压病包括子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高及血小板减少综合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome，HELLP)等一系列疾病。

1.2.1 子痫前期/子痫 子痫前期/子痫为新发高血压(收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)和蛋白尿(>300 mg/d)，多在妊娠20周后出现，分娩后消退。子痫前期相对常见，发病率约为2%～8%[1]。处于这一时期的患者无明显诱因抽搐发作时称之为“子痫”，子痫的发病率约为1.4%[2]。子痫前期/子痫的发病机制涉及血管收缩、内皮功能障碍、凝血级联反应激活、代谢改变和炎症反应增加等多种因素，可能与子宫胎盘缺血相关。危险因素包括既往高血压、初次妊娠、多胎妊娠、高龄孕妇和BMI升高等。最常见的临床表现为持续性严重头痛、视力障碍、呕吐、上腹痛和周围水肿等。约20%～30%的患者肝脏受累，通常表现为肝转氨酶轻至中度升高，甚至胆红素升高、低蛋白血症等。孕12周～16周开始口服低剂量阿司匹林可以预防高危患者的子痫前期/子痫[1,3]。降压药和硫酸镁分别可用于控制高血压危象和子痫发作。与子痫前期/子痫相关的肝损伤并非进行性的，不需要特殊治疗。对于严重者，及时分娩为快速有效的治疗方法。

1.2.2 HELLP综合征 HELLP综合征是妊娠期高血压病的严重并发症，发病率为 0.2%～0.6%，在子痫前期/子痫的患者中发病率显著提高，为10%～20%。HELLP综合征往往在妊娠晚期(28～36周)突然发病并发展，也可能在产后早期出现。HELLP综合征的病理生理学尚未完全阐明，可能涉及胎盘异常发育、补体和凝血级联反应激活、血管紧张度增加和血管痉挛、血小板聚集以及血栓烷和前列环素比例的改变，导致纤维蛋白沉积，门静脉出血，微泡脂肪浸润的肝损伤以及肝细胞坏死[4]。HELLP综合征的临床表现不尽相同，上腹痛是最典型的症状。孕晚期出现的上腹痛伴恶心、呕吐者，应考虑HELLP综合征可能。其他症状包括持续剧烈头痛、严重的高血压和蛋白尿。实验室检查见溶血、肝转氨酶升高、血小板计数减少同时出现即可诊断该病。如果发生严重的缺血导致肝细胞坏死，肝转氨酶可升高至>1000 U/L，严重者可发生肝破裂。立即分娩是唯一的治疗方法，肝转氨酶升高可能会持续至产后48 h甚至更长时间[2]。治疗用药与子痫前期/子痫相似，包括降压药、硫酸镁以及激素。

1.3 妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP) AFLP是罕见的妊娠晚期特异性致死性肝病，发病率约为1/7000～1/16000，多发生于妊娠34周后，主要集中在35～37周，少数发生在产后[5]。AFLP可能是由线粒体脂肪酸氧化相关的酶，如线粒体三功能蛋白及其α亚基长链3-羟酰基-CoA-脱氢酶的突变导致胎儿的线粒体氧化功能障碍，脂肪酸累积引起的[6]。AFLP多表现为无明显原因的厌食、恶心、呕吐、腹痛等非特异性症状以及进行性黄疸和腹水。实验室检查主要表现为肝转氨酶、胆红素、白细胞升高，凝血功能改变，蛋白尿、低蛋白血症及肾功能不全。AFLP引起肝衰竭的后续并发症包括肝性脑病、肾功能不全、低血糖、凝血疾病和呼吸衰竭等，病死率极高。危险因素包括多胎妊娠、子痫前期、男性胎儿和孕妇低BMI水平等[7-9]。肝穿刺病理活检是诊断AFLP的金标准，但由于其有创性和对凝血功能的要求，临床应用较少。目前较常用的诊断标准为Swansea标准[10]。

由于AFLP进展迅速，稍有延误便将增加死亡风险，立即分娩为该病的首选治疗手段。分娩方式多选择立即剖宫产。尽管采取积极的支持治疗，但仍可能进展为暴发性肝衰竭，需要行肝移植。其他治疗为针对肝衰竭并发症的支持治疗，包括肝性脑病、低血糖、弥散性血管内凝血、急性肾衰竭、肝破裂、消化道出血和急性呼吸窘迫综合征等。男性胎儿、产后诊断为AFLP、胎儿宫内死亡、弥散性血管内凝血、凝血酶原时间延长和活化部分凝血活酶时间延长是母亲预后差的潜在危险因素。胎儿窘迫和活化部分凝血活酶时间延长是胎儿死亡的危险因素[5]。由于AFLP病情进展迅速，病死率高，缺乏较有效的保守治疗手段，妊娠34周后应密切监测血常规、凝血常规、肝功能、肾功能等，以期早期诊断，及时终止妊娠及全面支持治疗。

1.4 妊娠期肝内胆汁淤积综合征(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) ICP是妊娠期胆汁淤积最常见疾病，多发生在妊娠中期或晚期，其中80%的患者在妊娠30周后发生，分娩后迅速消退。ICP的发病率随种族和地域的不同有较大差异。ICP的发病机制尚不完全清楚，可能是遗传、激素和环境因素作用[11]。孕晚期雌激素水平升高，肝内胆汁淤积加重。最常见的临床表现是中至重度瘙痒，无皮疹，始于手掌和脚掌，可蔓延至全身，往往在夜间加重。ICP通常在胎儿分娩后48 h内消失，但再次怀孕时发病率高达70%。其他症状包括黄疸、厌食、乏力和上腹痛。ICP最重要的生化指标是血清总胆汁酸水平升高，血清胆汁酸值可能随妊娠时间的延长而增加[7,12]。总胆汁酸>10 μmol/L时，排除其他疾病，可考虑诊断ICP，总胆汁酸>40 μmol/L时，早产和胎儿窒息等不良妊娠结局的风险增加1%～2%。总胆汁酸 ≥100 μmol/L时，死胎风险增加[13]。肝转氨酶水平可从正常到正常高值10～20倍，可伴胆红素升高[14]。丙型肝炎患者患ICP的风险增加，同时ICP的女性感染HCV的风险增加，但造成这种结果的原因尚不清楚，因此对患有ICP的女性进行HCV病原学检测是有必要的。

目前尚无可治愈ICP的方法，其治疗目标是缓解孕妇症状，改善实验室检查结果并改善胎儿结局。治疗过程中应密切监测胆汁酸水平、肝功能、胆红素及凝血，以评估治疗效果及药物不良反应，及时调整治疗方案。(1)熊去氧胆酸(UDCA)：欧洲肝病学会[15]建议UDCA(15 mg·kg-1·d-1)为ICP一线治疗药物。UDCA可通过降低血清胆汁酸、转氨酶和胆红素的水平改善瘙痒症状。目前尚无UDCA对人类胎儿的毒副作用以及对围产儿远期造成不良影响的报道，妊娠中晚期使用具有良好的安全性。研究[16]表明，UDCA并未使胎儿死亡，早产或胎儿窘迫的发生率显著降低。(2)S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)：SAMe可降低ICP患者剖宫产率，延长孕周，尚未发现SAMe存在对胎儿的毒副作用以及对新生儿造成远期不良影响，可用于ICP临床二线用药或联合治疗。2015年欧洲肝病学会ICP诊疗指南[15]推荐剂量为1 g/d，静脉滴注，疗程12～14 d；或500 mg，2次/d，口服。(3)降胆酸药物联合治疗：对于重度、进行性、难治性ICP患者单用UDCA或SAMe疗效可能不理想，加大单药用量则会增加药物副作用，可考虑UDCA 250 mg，3次/d，口服，联合SAMe 500 mg，2次/d，静脉滴注[17]。瘙痒严重者可予以炉甘石洗剂等外用止痒。尽快分娩是治疗严重ICP的有效策略。

2 肝病合并妊娠

2.1 HBV感染合并妊娠 HBV母婴垂直传播仍是我国HBV慢性感染的主要原因。无保护性抗体的女性在妊娠期注射HBV疫苗是安全的。HBV感染的孕妇应进行母婴阻断以预防围产期HBV的传播。HBV感染母亲所生婴儿在出生后12 h内可予以乙型肝炎免疫球蛋白100 IU肌肉注射，并在出生后12 h内接种第1剂HBV疫苗(10 μg)，随后在出生后1个月和6个月时完成第2、3剂HBV疫苗的接种(各10 μg)。高病毒载量女性，母婴阻断的失败率较高。美国肝病学会及中华医学会妇产科学分会指南[18-19]建议HBV DNA> 200 000 IU/ml的女性在妊娠晚期(孕龄28～32周)开始抗病毒治疗，以降低围产期母婴传播的风险。妊娠期应慎重选择抗病毒药物，恩替卡韦在妊娠期禁止使用，目前认为较为安全的妊娠期抗病毒药物有替诺福韦、拉米夫定和替比夫定。替诺福韦因其高效低耐药以及妊娠期足够安全的特点，在临床应用广泛。替诺福韦与骨密度减低和潜在肾损伤有关，用药期间应定期监测骨密度和肾功能。美国肝病学会及中华医学会妇产科学分会[18-19]指出分娩后当天即可停药，停药后每3个月监测肝功能，持续6个月。分娩方式应遵循产科指征，剖宫产并不能降低HBV母婴传播的风险。在已行免疫预防的情况下，产后可以母乳喂养。由于母乳中抗病毒药物的水平较低，产后口服抗病毒药的母亲也可行母乳喂养。

2.2 HCV感染合并妊娠 HCV感染患者的母婴传播率为5%～6%，与HIV合并感染后，母婴传播率高达22%。感染HCV的妊娠期妇女大多为慢性无症状感染。据报道[20-21]，HCV感染与妊娠糖尿病、早产、低出生体质量、新生儿重症监护以及ICP有关。HCV感染母亲的分娩方式应遵循产科指征。有研究[22]认为，胎儿头皮监测会增加HCV传播的风险，故围产期应避免使用此种监测方式。由于HCV抗病毒药物缺乏妊娠期和哺乳期安全性数据，因此，妊娠期和哺乳期的妇女暂不建议使用HCV抗病毒药物。最近，雷迪帕韦/索磷布韦在HCV感染孕妇中应用的Ⅰ期临床试验[23]结果显示，HCV感染孕妇病毒载量可迅速降至检测不到，无严重不良反应事件。由于当前HCV感染已可治愈，孕前行HCV筛查，HCV感染女性抗病毒治疗后再怀孕，可有效降低HCV母婴传播及妊娠不良结局的风险。

2.3 自身免疫性肝病合并妊娠 由于胎儿对母体的异物性，妊娠会诱导母体暂时的免疫耐受，以使母亲能够耐受胎儿所表达的父源性抗原。因此，自身免疫性疾病往往在妊娠期间缓解。控制良好的自身免疫性肝病不是妊娠的禁忌，需要密切监测。妊娠期间使用糖皮质激素与不良结局之间无明显关系，且疾病控制不佳可能导致不良结局，因此建议妊娠期间维持免疫抑制治疗。分娩后，免疫耐受解除可能使自身免疫性肝病发作，因此应在产后至少6个月内对母亲进行密切监测。

2.4 肝硬化合并妊娠 肝硬化女性难以受孕可能与肝硬化患者下丘脑-垂体功能障碍、内分泌代谢紊乱，导致闭经和无排卵有关。随着医疗水平不断提高，肝硬化患者病情得以良好控制，肝硬化女性怀孕越来越常见。由于妊娠期有效循环血量增加，血浆白蛋白浓度下降，妊娠中晚期下腔静脉受压使门静脉压力增高，腹水和食管静脉曲张加重。肝硬化女性妊娠期食管静脉曲张的发生率高达30%，在已有食管静脉曲张的情况下，食管静脉曲张破裂出血的风险增加至50%～78%。肝硬化女性发生胎盘早剥、早产和剖宫产的风险增加。对于肝硬化的妊娠期女性，建议孕中期行胃镜检查明确是否存在食管静脉曲张及严重程度[24]。妊娠期食管静脉曲张破裂出血的治疗与非妊娠期患者相似，包括药物治疗及胃镜下食管静脉套扎术等；特利加压素可以收缩子宫血管及子宫平滑肌，妊娠期禁用。非选择性β受体阻滞剂可作为妊娠期静脉曲张破裂出血的预防措施，用药期间密切监测彩超和胎心率。妊娠期间腹水和肝性脑病管理同非妊娠期肝硬化患者。

2.5 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并妊娠 NAFLD是代谢综合征的肝脏表现。NAFLD的发病机制可能与过多的游离脂肪酸、外周脂肪和肝胰岛素抵抗过度的脂毒性、促进TNFα和IL-6等炎症细胞因子的分泌，使肝星状细胞活化，肝脏中的纤维组织沉积有关。妊娠本身便是一种胰岛素抵抗状态，以确保母体向成长中的胎儿提供充足的碳水化合物。研究[25]发现，NAFLD女性患者在妊娠期间发生妊娠高血压和子痫前期的风险相较于无NAFLD女性增加2倍，使用阿司匹林可以预防这种风险。NAFLD与妊娠期糖尿病、早产、胎龄小、剖宫产率和胎儿窘迫等不良妊娠结局之间无显著相关性。一项前瞻性、多中心队列研究[26]发现，低脂联素和高硒蛋白-P水平与NAFLD的严重程度相关，并且是妊娠期糖尿病的独立预测因子。

3 小结与展望

由于妊娠期特异性肝病的发病率较低，临床上并不能经常见到此类患者，目前肝病科和产科医生对妊娠期特异性肝病的研究较少，许多妊娠期特异性肝病的发病机制尚不完全清楚。妊娠期特异性肝病的早期临床表现多不典型，尤其是AFLP，进展极为迅速，在临床工作中难以及时识别并诊断,可能会延误治疗时机。因此，对可以作为早期诊断依据的血清学标志物研究的需要更加迫切。提高患者健康意识，妊娠期女性定期监测肝功能变化，有益于及时发现并治疗。患有基础肝病的女性怀孕前应进行全面检查，积极控制疾病，在疾病控制良好的基础上妊娠，安全性高，预后良好。肝硬化女性怀孕前应行全面检查，包括胃镜检查明确食管静脉曲张及严重程度，全面评估风险后再怀孕，以期降低妊娠过程中潜在风险。NAFLD为目前最常见肝病，由于NAFLD涉及全身多系统的代谢紊乱，近年来对NAFLD的研究越来越多，未来对患有NAFLD的妊娠期女性管理的研究可能会成为热点。由于妊娠期涉及母体和胎儿健康的特殊性，在对妊娠期出现肝损伤的女性进行治疗方案的选择时应更加谨慎，产科医生和肝病科医生信息共享将有利于患者的全面管理。针对妊娠期肝脏疾病发病机制及诊治策略的进一步研究应受到产科医生和肝病科医生的重视。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：肖鹏负责课题设计，资料分析，撰写论文；巴桃桃、丁梦梦参与收集数据，修改论文；高沿航负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。