可溶性ST2 与心房颤动的研究进展△

武锋超，蓝庆肃，马兰虎，姚亚丽

（1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院心脏中心，兰州 730000）

提要：可溶性ST2（soluble ST2，sST2）是白细胞介素-1 受体家族的成员之一，与炎症和心肌纤维化密切相关。近年来研究发现，sST2 在心房颤动（房颤）的形成和发展中发挥着重要的作用，在预测房颤的发病情况及其对房颤射频消融术后复发亦有一定价值，是房颤重要的生物标志物。本文就sST2 与房颤关系的研究进展作一综述。

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，在我国整体人群中的发病率约为1%，80 岁以上老年患者可高达10%［1］。房颤的发生增加了脑卒中及血栓栓塞、心肌梗死，认知功能下降、痴呆、肾功能损伤、心力衰竭和整体死亡的风险［2］。该疾病不但严重危害人类健康，而且也给家庭及社会造成沉重的经济负担。近年来，越来越多的证据支持炎症、心肌纤维化和心脏重构可能在房颤中发挥重要作用的观点［3-4］。然而，经过多年的研究，尚未有一种明确的机制以解释该种疾病的发生与发展。引发房颤的因素多种多样，其中心脏重构是引发房颤的病理生理学基础，心肌纤维化是心脏重构的重要表现之一，其发生与白细胞介素（interleukin，IL）-33/ST2 通路密切相关，通路的异常改变可导致房颤的发生，可溶性ST2（soluble ST2，sST2）对IL-33/ST2 通路的调节具有重要作用。sST2作为炎症、纤维化和心脏应激的新型生物标志物［5-7］，在房颤的发生、发展、诊断、预后评估等方面取得了显著进展。在此，本文就sST2 与房颤关系的研究进展作一综述。

1 ST2 简介

ST2属于IL-1受体超家族，也被称为IL1RL1基因产物，其基因位于人类染色体2q12.1上，约40 kb长，ST2于1989年被首次报道，正式被命名为IL-1 受体样1（IL1RL-1）［8］，ST2有多种不同的亚型，其中，对sST2 同工型在心血管领域的研究较多。后续研究表明，之所以产生不同的同工型ST2，主要是由于启动子的不同，IL1RL1基因的表达受人类细胞中ST2L 和sST2 变异表达的远端和近端启动子的调控［9］。2002 年，Weinberg 等［10］报告心肌细胞中ST2 的表达是对心肌应激的一种反应，确定了它在心血管系统中的作用。2005 年，Schmitz 等［11］发现IL-33 是ST2 的配体，这有助于提高对其功能的认识。近年来，有关ST2 生物学功能及其在心血管疾病病理生理学中的作用得到了广泛的扩展。

sST2 是由心肌成纤维细胞和心肌细胞在损伤或应激时产生的，大血管（包括主动脉和冠状动脉）和心肌微血管内皮细胞也是sST2 蛋白的重要来源，并且与舒张负荷有关，可介导多种生物学及病理生理过程［5］。sST2 在心血管病中发挥着重要的作用，其与心力衰竭［12］，心肌梗死［13］及致心律失常性右心室性心肌病［14］的发生、发展及预后密切相关，其在房颤的发生、发展中也具有重要的作用。

2 可溶性ST2 与心肌纤维化

ST2L/IL-33 通路具有抗心肌细胞凋亡与心肌纤维化的作用，然而IL-33 的生物活性受到IL-33 与受体结合的调控，ST2L/IL-33 信号通路由sST2 调节，sST2 主要通过诱饵可溶性受体发挥作用，其目的是阻止ST2L/IL-33 信号传导，从而避免ST2L/IL-33 通路的过度激活［15］，但sST2 的异常增高阻断了ST2L/IL-33 的保护作用，从而引发心肌纤维化的发生，并且Cheyenne 等［15］的研究追溯至基因表达方面，发现心肌组织中的sST2 和IL-33 mRNA 表达与纤维化程度之间存在显著相关性，表明ST2/IL-33 途径在心肌纤维化中具有潜在作用，其与转换生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和前纤维化信号分子结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表达显著相关。一方面，TGF-β1 对于心肌纤维化具有极其重要的促进作用，TGF-β1 是控制从成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转换的开关，是调节成纤维细胞的表型和功能的关键［16］。一旦成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，会导致心肌间质中的胶原含量的异常增高，引发心肌纤维化。另一方面，CTGF 作为TGF-β1 的下游分子，对成纤维细胞具有趋化及促有丝分裂作用。异常增多的sST2，会干扰IL-33/ST2L 之间的平衡，作为该通路的调节剂，会促使IL-33/ST2 通路之间的天平向促纤维化方向倾斜，从而引发心肌纤维化的产生。

不仅如此，sST2 还可以通过促进氧化应激及炎症引发心脏受损。线粒体融合蛋白（mitofusins，MFN）中的MFN1 和MFN2 是普遍存在的两种人线粒体蛋白，然而MFN 在进化中高度保守，其中MFN1 及MFN2 在线粒体融合及线粒体形态的动态平衡起到了重要的作用，MFN 可以水解鸟苷三磷酸（GTP）释放能量，进而传递至脂质双层并触发脂质的重新排列［17］，进而促进线粒体的融合。Chen 等［18］发现，敲除MFN1 及MFN2 基因的小鼠心肌细胞内线粒体会出现碎片化，导致整个心肌细胞结构及呼吸功能受损，最终引发小鼠发生心力衰竭。Matilla 等［19］研究结果显示，MFN-1 鉴定为被sST2 下调的蛋白质，并且sST2在心脏成纤维细胞中也具有有害作用，在不改变MFN-2或视神经萎缩症蛋白1（optical atrophy-1，OPA1）水平的情况下降低MFN-1 的表达，并增加活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生，从而导致炎症分子的产生，与此同时，MFN-2 并不能随之代偿性增高，所以sST2 可干扰线粒体融合并干扰其功能。ROS 的升高最终可引发炎症的产生，对成纤维细胞具有活化作用，进而导致成纤维细胞活化为肌成纤维细胞，引发心肌纤维化的产生与进展。

3 可溶性ST2 与心房颤动的临床研究

目前有多项研究显示心肌纤维化及炎症在房颤的发生、发展过程中的关键作用。Frustaci 等［20］收集了孤立性房颤患者的房间隔和心室的活检组织，发现心肌炎症和纤维化局限于心房心肌。Martins 等［21］在绵羊模型中观察到，从阵发性房颤向持续性房颤转变过程中伴有心房扩张和心肌纤维化。sST2 作为新近发现的促炎促纤维化因子，其与房颤的发生、发展、病情评估以及射频消融术预后均有着密切联系。

3.1 可溶性ST2 与不同疾病发生心房颤动相关研究

目前已有多项研究肯定了sST2 与不同疾病发生房颤有关。慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者发生房颤与发生心力衰竭的风险接近6 倍，而且随着CKD 的逐步加重，循环血量及血压都会随之增高，会引起心肌耗氧量的增加，加重心肌缺血，从而对心肌纤维化产生促进作用，不仅如此，作为响应与心肌生物应力变化及炎症的生物标志物，随着血容量的增高，sST2 浓度也会相应的增高，而Julio 等［22］对3 053 例CKD 患者的研究，印证了这一观点，研究者随访8 年后发现，在多变量模型中，sST2 作为连续预测因子独立地与房颤事件相关。Sateri 等［23］对1 946 个冠状动脉疾病患者随访（5.7±1.5）年发现，在临床危险模型中检测这些标志物时，sST2 在预测房颤方面具有显著的作用。sST2 独立于临床危险标志物预测冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者新发房颤的发生。王云平等［24］的研究中，将185 例心力衰竭患者分为窦性心律的心力衰竭（heart falilure with sinus rhythm，HF⁃SR）组（n=90）和合并房颤的心力衰竭（heart falilure with atrial fibrilla⁃tion，HF⁃AF）组（n=95），HF⁃AF 组患者血浆sST2 浓度明显高于HF⁃SR 组和健康对照组患者，血浆sST2 在HF⁃AF 组患者的诊断价值高于HF⁃SR 组患者；在鉴别诊断HF⁃SR、HF⁃AF时，sST2价值高于脑钠肽，并且血浆sST2≥39.86 ng/mL 的HF⁃AF 患者易发生主要不良心血管事件。

3.2 可溶性ST2 对心房颤动类型的预测

sST2在持续性房颤中与阵发性房颤不同。周佳萌等［25］的研究中，将179 例房颤患者分为阵发性房颤组（n=81）与持续性房颤组（n=98），结果表明，持续性房颤组血中sST2浓度明显高于阵发性房颤组，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。Ma 等［26］的研究也证实了，持续性房颤患者sST2 浓度高于阵发性房颤。但是，在另一项研究中发现，阵发性房颤和持续性房颤血清中sST2 浓度没有明显不同［27］。因此，关于sST2 在预测不同类型房颤中的作用，仍需大量的临床研究进一步明确。

3.3 可溶性ST2 与心房颤动病情评估及抗凝评估

有研究表明，sST2 与心脏重构的程度及口服抗凝药的评估有关。在富丽娟等［28］的研究中，通过超声心动图记录患者左心房大小以评价其心房结构重构程度，结果表明sST2是影响房颤患者左心房内径（left atrium diameter，LAD）的独立因素。在另一项研究中，将房颤患者分为LAD≥50 mm组和＜50 mm 组，研究发现LAD≥50 mm 组sST2 显著大于LAD＜50 mm组，两组间比较有统计学意义，结果表明，sST2与左心房大小有关［25］。

在Juan 等［29］对562 例使用抗凝药的房颤患者随访4 年后发现，在抗凝房颤患者队列中，sST2 浓度是全因病死率的独立预测因子。sST2 浓度可作为提高抗凝房颤患者临床危险性评估的生物标志物。特别是死亡风险评估的生物标志物。这对以后临床中房颤患者使用抗凝药具有一定的指导意义，但还需要更多的研究佐证。

3.4 可溶性ST2 与心房房颤射频消融术预后

sST2 对于房颤射频消融术预后评估价值目前尚存在争论。Okar 等［30］对100 例阵发性房颤患者行射频消融术后随访1 年，观察sST2 与非瓣膜性房颤患者射频消融术后房颤复发之间的关系。所有患者均行肺静脉隔离，所有肺静脉电位均消失，他们发现消融前测量的sST2 是预测房颤复发的唯一独立参数。sST2 每增加10 个单位，房颤复发风险就增加2 倍。刘海磊等［31］对258 例房颤行射频消融术的患者，中位随访13.5 个月后发现，52 例（20.2%）复发并接受第二次手术。复发组患者术前血清sST2 浓度显著高于无复发组。在进行二次消融的患者中，心内膜标测期间有新异常的患者的sST2 浓度显著高于无新异常的患者。心内膜标测时，sST2＞26.9 ng/mL 可预测房颤复发并伴有新的异常，敏感性为100%，特异性为75.9%。多因素Logistic 分析显示，在心内膜标测期间，sST2 浓度是房颤复发并伴有新的异常的独立预测因子。然而Ma 等［26］研究发现在对年龄和性别进行调整后，sST2 与房颤射频消融术后复发有关。消融后组的sST2 浓度低于消融前组的浓度，但差异不显著。

sST2 在房颤患者电复律后也有一定的评估价值。Pawełs 等［32］在一项80 例持续性房颤患者接受直流电复律的研究中发现，ST2 是预测左心室收缩功能正常的房颤患者成功电复律和长期维持窦性心律的重要预测因子。并且对FAST Aspect-plus 法和酶联免疫吸附试验（ELISA）法两种测量方法进行比较，两者测得的sST2 浓度相近，均可用于临床预测持续性房颤电复律后的窦性心律维持。

4 小 结

sST2 为房颤的研究提供了一个新思路。sST2 作为新型炎症及纤维化指标，是目前基础及临床研究的热点，其与房颤的发生、发展、诊断、预后评估等方面的关系正受到广泛关注。多项研究肯定了sST2 在房颤发病、评估病情严重程度及预测房颤患者射频消融术预后中的作用。然而，仍有研究显示sST2 与房颤发生或射频消融术后房颤复发无关。因此，关于sST2 在预测房颤发生以及射频消融术预后中的作用，仍需要大量的基础以及临床研究予以佐证。