新型冠状病毒疾病合并高血压患者应用肾素血管紧张素抑制剂的安全性

陈奇童，李银波，龚 臣，陶 凉

（1.武汉科技大学附属武汉亚洲心脏病医院心脏外科，武汉 430022；2.湖北省大悟县人民院心血管内科，湖北大悟 432800）

提要：全球正在遭受严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）引起的新型冠状病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）的肆虐，目前COVID-19 患者在世界范围内仍然迅速增长。COVID-19 的预防、诊断及治疗方案正处于不断探索中。其中血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被认为是SARS-CoV-2 入侵人体的重要功能受体，而在原发性高血压（高血压）患者中，长期使用肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂可反射性增加ACE2的表达。考虑到血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blockers，ARBs）是治疗高血压的临床一线用药，对于COVID-19 合并高血压的患者是否该继续使用RAS 抑制剂受到热议。本文就目前研究进展及相关学者观点对COVID-19 患者合并高血压应用RAS 抑制剂药物安全性进行综述，以期为临床用药决策提供更多依据。

2019 年12 月底，武汉出现严重急性呼吸综合征冠状病 毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒疾病（coronavirus dis⁃ease 2019，COVID-19）患者［1］，疫情迅速在中国爆发，后续震中转移至以意大利、西班牙为主的欧洲地区，到目前以美国为中心的全球大流行。全球原发性高血压（高血压）患者已超过11 亿，而我国目前高血压患者有近2.45 亿［2］。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angioten⁃sin Ⅱreceptor blockers，ARBs）是指南推荐的治疗高血压的一线用药［3-4］。肾素-血管紧张素系统（renin-angioten⁃sin system，RAS）抑制剂通过降低血压，避免心室重构和减少纤溶酶原激活物抑制剂保护心血管系统，其减少远期心血管事件的发生已得到充分证实［5］。而已有研究发现血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）在SARS-CoV-2 攻击机体靶细胞中扮演着极其重要的角色［6］。目前，对COVID-19 合并高血压的患者是否该继续使用RAS 抑制剂仍存在争议。本文结合目前相关最新研究结果对应用RAS 抑制剂药物安全性进行探讨。

1 血管紧张素转化酶2 是SARS-CoV-2 入侵人体靶向细胞的重要受体

自中国于2020年1月10日将SARS-CoV-2病毒全基因组测序结果向国际世卫组织（World Health Organization，WHO）报告开始，全球学者开始对SARS-CoV-2 进行全方位研究。通过将SARS-CoV-2 与2003 年爆发的非典型性肺炎相关的严重急性呼吸道综合征病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）全基因组对比，相似度达80%以上，且同属冠状病毒［7］。研究表明，SARS-CoV-2 的致病性主要是由于其包含的S 蛋白（spike protein）所致，S 蛋白通过介导与宿主细胞膜相关受体相结合的方式进而侵入靶细胞，造成宿主细胞的损伤甚至坏死［8］，同时有研究显示SARS-CoV-2 与宿主靶细胞的结合能力是SARS-CoV 的10～20 倍［9］，这可能是SARS-CoV-2 造成如此大规模的传染性的一个重要因素。宿主细胞膜表面与SARS-CoV-2 相结合的受体被发现是广泛分布于机体心脏、肾脏、肺脏、胃肠道等细胞表面的ACE2［6，10-11］。SARS-CoV-2 在与其功能受体ACE2 结合后进入细胞（主要是Ⅱ型肺细胞），病毒复合体内吞后，表面ACE2 进一步下调，导致血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）产生对抗积聚。病毒攻击机体后导致患者的临床症状主要表现为发热、乏力、干咳等不适症状，严重者可出现呼吸困难、低氧血症，甚至进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respirato⁃ry distress syndrome，ARDS）等［12］，这些表现可能是机体RAS 系统的过度激活导致的全身炎症反应和细胞因子风暴所致［13］。一些新技术的应用将有助于更好地理解SARS-CoV-2 如何入侵靶细胞及其相结合靶点位置的分子结构和功能特征。目前Yan 等［14-15］通过冷冻电镜技术成功解析出ACE2 的全长三维结构，以及SARS-CoV-2 的S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2 三维结构的相互作用，也有研究通过此项技术比较SARS-CoV-2 和SARS-CoV 间的分子结构，发现SARS-CoV-2 中的一些碱基对相较于SARS-CoV 发生了变化，可能正是由于这些细微改变导致SARS-CoV-2 更易和宿主靶细胞膜上的ACE2受体结合［16］。这些新技术将为发现和优化阻断病毒进入靶细胞的抑制剂有重要推动作用。

2 RAS 抑制剂ACEI/ARB 药物的降压机制及对ACE2 的影响

RAS 系统是由一系列肽类激素及相应酶组成的体液调节系统，在心血管、泌尿系统及内分泌系统等中发挥着极其重要的作用。RAS 系统可分为局部组织RAS 和循环血浆RAS，两种主要组成成分均为肾素、血管紧张素原和转化酶。其中局部组织RAS 具有功能的独立性，不依赖循环血浆RAS 发挥着调节血压的作用，其作用机制是由于局部组织本身含有AngⅡ，AngⅡ在机体内可以促进内皮细胞合成和释放内皮素，从而收缩血管、升高血压［17-18］。循环血浆RAS 系统则是通过经典调节途径ACE/Ang Ⅱ/AT1 调节轴发挥着正性作用，具体表现为肾脏产生的肾素和肝脏生成的血管紧张素原相互作用生成产物——血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ随后通过血液循环到达肺脏和肾脏的上皮细胞中在ACE 的作用下生成AngⅡ，AngⅡ作用于血管紧张素受体（type 1 angiotensin receptor，AT1R），然后参与到全身收缩血管、升血压等作用。同时另一条非经典途径—ACE2/Ang（1～7）/Mas 调节轴同样发挥着负性作用，其作用机制是以ACE2 为底物直接或间接生成产物Ang（1～7），随即通过与G-蛋白偶联受体Mas 进一步结合发挥抑制RAS 调节轴，达到扩张血管、降血、抑制增殖等作用。上述两种调节机制相互作用保持机体血压的动态平衡。临床上使用的ACEI/ARB 类药物正是利用其负性调节ACE/AngⅡ/AT1 调节轴达到心血管保护作用。相关研究显示，ACEI/ARB 类药物不仅能良好控制血压，还具有延缓和逆转心肌重构，阻止心肌肥厚的进一步发展，改善血管内皮功能，减少心律失常的发生，降低患者远期病死率的作用，因此，常常作为一线降压药［3-4］。

目前，就动物实验而言，RAS 相关阻断药对ACE2 水平表达高低有着明显影响，但结论尚未一致。有动物试验表明，应用ACEI/ARB 类药物治疗可以增加ACE2 的表达［19-20］。在心肌炎、扩张型心肌病、心肌梗死和糖尿病型心肌病等动物模型中，几种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（例如奥美沙坦，替米沙坦，氯沙坦和阿齐沙坦）会增加慢性肾脏病（高血压肾病和糖尿病性肾病）［21-22］、正常的大鼠心脏和肾脉管系统［20-23］以及高血压大鼠主动脉［24-25］中的ACE2 mRNA 或蛋白水平［26-29］。在正常大鼠中，赖诺普利已显示可适度增加心脏ACE2 mRNA 水平，而不会改变心脏ACE2 活性［17］。然而，在心肌梗死模型中，缬沙坦、雷米普利及其组合对心脏ACE2 表达无影响［33］。多项研究显示ACEI/ARB 类药物处理后，ACE2 表达几乎无变化［30-32］。也有两项研究表明用ACEI/ARB 类药物治疗后，对照组ACE2 蛋白表达或蛋白活性无影响甚至降低［33-34］。但是，这些动物研究中使用的ARB/ACEI 的剂量远高于临床应用的剂量，因此动物实验所得结论—ACE2 的表达和活性的改变不能直接类推于人体。

3 RAS 抑制剂ACEI/ARB 在COVID-19 并高血压患者中应用的安全性

ACE2 被认为是SARS-CoV 等病毒侵入机体细胞过程中的重要受体，以往相关研究表明，当SARS-CoV 侵入机体后与相关靶细胞表面ACE2 受体结合，导致ACE2 裂解，使该受体数量减少，使得AngⅡ水平过度表达，通过AT1R引起肺血管扩张和通透性增加，导致炎症和肺纤维化产生加重肺损伤［35］。但另一方面，使用ACEI 减少AngⅡ的产生，或ARB 阻断AngⅡ-AT1R 的活性，可以相对性地增加AngⅡ的产生而使Ang（1～7）增加并激活Mas 受体，进而减弱机体炎症和纤维化，从而降低AngⅡ高水平表达引起的肺损伤。Ge 等［36］通过研究提示，细胞表面ACE2 受体数量多寡与SARS-CoV 上的S 蛋白的结合能力强弱呈现相关性。此外有动物实验表明，小鼠ACE2 基因被敲除后，感染SARS-CoV 的风险程度降低，且使用ACE2 抑制剂可影响SARS-CoV 的进一步复制［37］。考虑到SARS-CoV 与SARS-CoV-2 的同源性，当不恰当使用ACEI/ARB 类药物后，药物在机体内促进细胞ACE2 受体的表达，进而导致SARS-CoV-2 与靶细胞结合更加紧密，从而增加机体感染病毒的风险性和病情的严重程度。故有学者考虑到RAS相关抑制剂潜在的副作用，可能会加剧患者肺部感染症状，甚至会发展成ARDS，从而威胁患者生命，建议感染COVID-19 的合并高血压患者停用RAS 相关抑制剂。

但随着COVID-19 患者的临床表现与流行病学特点陆续被报道，发现被感染的患者中大多有合并高血压、糖尿病或其他心血管疾病等基础疾病，往往这些患者更易发展成ARDS［38］，可能的原因是合并高血压、糖尿病等慢性疾病患者一直以来机体可能存在各种靶器官损伤，脏器功能基础差，再者罹患高血压、糖尿病等患者基数庞大，导致感染COVID-19 的高血压患者陷入困惑之中。根据之前中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）的相关荟萃分析结果提示合并高血压的感染者和未感染者病死率的比值比（odds ratio，OR）为2.6（2.2～3.5，I2=0.0）［39-41］。其中就有报道显示合并高血压的COVID-19患者的病死率较非高血压感染患者高［42-43］，其中一项疫情早期的研究表明，其纳入研究的15%的患者都合并高血压，显著高于其他并发症的比例［44］。

与此同时，有相关研究显示，当肺部感染较重的患者发生危及生命的急性呼吸窘迫综合征时，应用ACEI/ARB类药物后可减轻患者机体炎症反应、感染程度、甚至可降低其病死率［45-46］。《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识》［47］中也指出，对于长期服用ACEI/ ARB 类药物的高血压患者，如果感染COVID-19，在患者血压能够维持稳定的基础上不建议随意停用。Muthiah 等［48］根据对RAS抑制剂对人体ACE2 水平活性的不确定性影响进行探讨，提出ACE2 对于肺部受损的患者可能更获益的假设。Huang 等［49］研究表明，已经正在接受ACEI/ARB 类药物治疗的患者应继续服用，而不建议因感染COVID-19 而停用。根据由Zhang 等［50］在国内开展的一项回顾性、多中心病例对照研究表明，在合并高血压的新型肺炎住院患者中，通过与住院期间不用ACEI/ARB 类药物的患者相比较，得出应用这两种药物的患者全因死亡风险明显降低，其中混合效应Cox 模型分析显示全因死亡风险降低了58%，倾向评分匹配分析显示全因死亡风险降低了63%，所进行的亚组倾向评分匹配分析显示全因死亡风险也降低了70%。最近三项临床研究显示，目前尚无证据表明ACEI/ARB 类药物与COVID-19 的感染风险之间呈现相关性，也未发现ACEI/ARB 类药物会增加患者院内死亡风险［51-53］。来自巴西的一项多中心随机对照临床研究--BRACE CO⁃RONA 研究显示，继续服用ACEI/ARB 类药物使用组30 d院外生存时间较暂停组多活1.1 d（22.9 dvs.21.9 d），并且30d 全因病死率方面也有优势（2.7%vs.2.8%），但差异均无统计学意义（P>0.05）。此项研究证实了对于轻中度患者，暂停或终止ACEI/ARB 类药物服用并不会带来获益，而继续服用ACEI/ARB 类药物治疗则并不会对临床结局产生不利影响［54］。

3 小 结

综合目前相关研究，对于需长期服用ACEI/ARB 类药物的高血压、心脑血管等疾病的患者感染COVID-19 后，建议不要随意暂停、更换或终止ACEI/ARB 类药物，但需要加强患者血压的检测。由于此次疫情发生发展十分迅猛，发展周期还不太长，相关基础和临床研究也在继续，但仍然缺乏更多高质量的随机对照试验作为保障，同时还存在很多问题需要解决，比如ACE2 在不同人种、性别等之间表达水平具有差异性［55］，是否会由于这些差异而导致感染的风险或疾病的发展程度会有所区别，或者是否需要调整药物剂量以获得更加稳定的血压，以免血压波动过大对患者机体造成伤害等等一系列问题，同时还需更多高质量的多国、多中心的病例对照研究，以验证ACEI/ARB 类药物在治疗感染COVID-19 的可行性和安全性，以为临床医生提供决策基础。