介入封堵术在偏头痛合并卵圆孔未闭患者中的临床疗效和安全性

程正兴，邱 丘，李 艺，余 洁，张刚成

（1.武汉科技大学医学院，武汉 430022；2.武汉科技大学附属武汉亚洲心脏病医院，武汉 430022）

偏头痛是一种以反复发作、搏动性、单侧痛等为特点的慢性疾病［1］，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是先天性心脏病的一种特殊类型，它常是反常栓塞和脑卒中的高危因素，有研究显示在健康人群中，PFO 的占比约为25%［2］，而越来越多的研究提示偏头痛与PFO 存在一定的关系［3］。在偏头痛患者中PFO 的发病率为15%～90%［4］，既往有报道显示偏头痛合并PFO 患者经封堵后，偏头痛症状有所缓解［5］。本研究为了进一步验证此结论，采用自身对照的方法，评估封堵术前后患者偏头痛缓解情况，进一步采用病例对照的方法，探讨封堵术在偏头痛合并PFO 患者中的临床疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入2018 年11 月至2020 年1 月来自武汉亚洲心脏病医院门诊就诊的偏头痛患者。根据入选排除标准进入封堵组。入选标准：（1）偏头痛符合2013 年国际头痛学会制订的《头痛疾患的国际分类（ICHD-3）试用版》中偏头痛的诊断标准［6］；（2）根据《PFO 预防性封堵术中国专家共识》［7］确诊为PFO；（3）年龄≥18 岁；（4）符合PFO 封堵术适应证。排除标准：（1）恶性肿瘤、严重心血管疾病；（2）精神系统疾病，药物及酒精滥用、依赖史；（3）除头痛以外的长期慢性疼痛病史；（4）心房颤动、正在口服避孕药、抗凝剂或抗血小板药物；（5）其他原因导致的头痛，例如颅内占位性病变、颅内动脉瘤、脑血管畸形、脑血管狭窄等。其次，选取在同一时间段就诊本院且没有进行PFO 封堵的偏头痛合并PFO 的患者，根据年龄、性别、经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）发泡试验右向左分流（right-to-left，RLS）量大小进行1∶1 匹配已入组封堵组的患者50 例，设为非封堵组。参加本研究的所有患者均签署知情同意书。该研究经武汉亚洲心脏病医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方 法

采集两组患者的性别、年龄、原发性高血压（高血压）史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）史、脑卒中史、高脂血症、房间隔瘤、动静脉血栓、头痛影响测验-6（headache impact test-6，HIT-6）评分、视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale，VAS）、头痛发作频率、头痛持续时间、RLS量等基线特征。

1.2.1 经颅多普勒超声发泡试验 嘱被检患者仰卧于床上，建立肘静脉通路，连接三通管，一端连接10 mL 无菌注射器，取8 mL 0.9%氯化钠溶液+1 mL 静脉血。安装栓子监测设备，采用单通道双深度模式，监测两侧大脑中动脉，深度设置为50～60 mm。另取1 支10 mL 无菌注射器，抽吸1 mL 空气，用三通管将这两支注射器连接，重复推注20次，让氯化钠溶液和空气、血液充分混合，形成激活氯化钠溶液，将激活氯化钠溶液混合于一支注射器中并快速注射（2～3 s）内。对阴性患者再次将激活氯化钠溶液快速注射5 s 行Valsalva 动作，继续监测微泡信号。TCD 发泡试验结果分级标准，根据《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》［7］，以10 s 内出现发泡（micro bubble，MB）信号作为阳性标准，依据MB 数量进行分级：Ⅰ级，1～20 个MB；Ⅱ级，大于20 个MB 但未形成“雨帘”；Ⅲ级：形成“雨帘”。

1.2.2 观察指标 HIT-6 评分：采用问卷量表的形式对患者过去4 周头痛程度进行描述，在院期间通过面对面，术后1 个月、3 个月、6 个月通过门诊复查、电话或微信的方式对患者进行随访。VAS评分：将患者主观的头痛程度利用长约10 cm 并标有10 个刻度的移动标尺来量化评分。将头痛程度量化为0 分（无痛）到10 分（剧烈疼痛，难以耐受），标尺刻度上方标记相应的头痛程度脸谱，患者在标尺上指出最能代表自己头痛程度的位置，研究者为其评出分数。头痛发作频率：记录最近1 个月头痛发作总次数（次/个月），以某个时间点出现偏头痛到症状完全缓解记为1 次，依此类推（头痛完全缓解记为0 次）。头痛持续时间：记录患者被随访当日首次出现偏头痛到症状完全缓解的累计时间，不足1 h 者按1 h 记录（头痛完全缓解记为0 h）。头痛影响测试（HIT-6）评分范围为36～78 分；49 分以下：无影响；50～55 分：轻度影响；56～59 分：中度影响；60-78 分：重度影响。VAS 评分标准：0～2 分为优，3～5 分为良，6～8 分为可，>8分为差，0 分表示无痛，10 分表示最痛，VAS 评分与头痛程度呈正相关［8］。

1.2.3 卵圆孔未闭封堵 患者术前签署知情同意书，所有PFO 封堵组患者均由高年资医师于介入手术室完成手术。患者取平仰卧位，常规消毒、铺巾，局部麻醉经右侧股静脉穿刺，成功后经右侧股静脉注入肝素（50～100 U/kg）进行全身肝素化。常规行右心导管检查，排除肺动脉高压。6 F 端孔导管携“泥鳅”导丝通过卵圆孔送至左心房并至左上肺静脉远端，更换260 cm 加硬导丝，通过沿加硬导丝送入的输送系统送入封堵器，在X 线监视下送入左心房，打开左心房侧伞盘后回撤固定，再于右心房侧打开右侧伞盘，推拉试验判断封堵器固定情况，即刻经胸超声心动图评估封堵器位置、有无残余分流及对瓣膜有无影响等，正常后释放，撤出输送系统，手术结束。严密监测介入封堵术的成功率，术后住院期间患者是否存在心房颤动、急性血栓、冠状动脉气体栓塞、出血、心包积液、封堵器脱落等相关并发症。

1.2.4 随 访 随访封堵组患者术后1 个月、3 个月、6 个月HIT-6 评分、VAS 评分、头痛发作频率、头痛持续时间；同时，随访非封堵组患者6 个月时HIT-6 评分、头痛发作频率、头痛持续时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析。计量资料用（）表示，采用t检验。计数资料用［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

根据入选、排除标准，纳入封堵组患者50 例，与之匹配的非封堵组患者50 例。两组患者性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、脑卒中史、高脂血症、房间隔瘤、动静脉血栓、HIT-6 评分、VAS 评分、头痛发作频率、头痛持续时间、RLS 量比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较 ［n=50，n（%），］

表1 两组患者基线临床资料比较 ［n=50，n（%），］

2.2 封堵组患者治疗前后偏头痛头痛变化指标比较

封堵组50 例患者中，术后1 个月、3 个月、6 个月HIT-6 评分、VAS 评分、头痛发作频率、头痛持续时间较术前显著降低，患者偏头痛症状得到明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。

表2 封堵组患者治疗前后偏头痛变化指标的比较 ［n=15，］

表2 封堵组患者治疗前后偏头痛变化指标的比较 ［n=15，］

2.3 封堵组与非封堵组患者6 个月随访时偏头痛变化指标的比较

封堵组患者HIT-6 评分、头痛发作频率、头痛持续时间与非封堵组患者比较，差异有统计学意义（P<0.05），详见表3。据统计，非封堵组患者随访期内有38 例患者偏头痛难以耐受时临时服用布洛芬（0.3～0.6 g/次）；7 例患者间断服用布洛芬（0.3～0.6 g/次）；5 例患者因工作、学习、家庭生活等未受明显影响而未服用任何改善偏头痛的药物。其中，非封堵组50 例患者中4 例高龄患者（≥55 岁）头痛时联用阿司匹林（0.1 g/d）。

表3 封堵组与非封堵组患者6 个月随访时偏头痛变化指标的比较 ［n=50，］

表3 封堵组与非封堵组患者6 个月随访时偏头痛变化指标的比较 ［n=50，］

2.4 封堵组患者治疗结果及并发症

封堵组50 例患者均成功置入封堵器，手术成功率为100%，所有患者采用美国AGA 公司及部分华医圣杰公司生产的PFO 专用封堵器，使用的型号分别为18/25 mm 23 例（46%）、25/25 mm 18 例（36%）、30/30 mm 5 例（10%）、25/35 mm 4 例（8%）。术后住院期间患者均未发现心房颤动、急性血栓、冠状动脉气体栓塞、出血、心包积液、感染性心内膜炎、封堵器脱落等相关并发症。

3 讨论

偏头痛是一种神经系统疾病，其发病率、临床表现随年龄而变化［9］，关于偏头痛合并PFO 的发病机制尚不明确［10］，易被广泛接受的机制有血管活性物质假说、微栓子假说等［7］。偏头痛合并PFO的治疗，主要包括外科治疗、药物治疗、介入封堵治疗。传统药物治疗有非甾体抗炎药（阿司匹林和布洛芬）、钙通道阻滞剂（盐酸氟桂利嗪、尼莫地平）、麦角胺生物碱类（麦角新碱）等，但临床疗效欠佳［1，11］，美国食品药品管理局（FDA）正式批准的新型靶向药物：erenumab、fremanezumab 和galcane⁃zumab，为偏头痛患者的治疗提供了一种新的选择［12］。非药物治疗方面，近年来介入封堵术在解决偏头痛合并PFO 系列问题上逐渐被纳入国内、外的治疗策略中，其有效性已得到多研究证实。本研究提示介入封堵术可明显改善偏头痛合并PFO 患者的临床症状。

国外3 项随机试验（MIST 试验、PRIMA 试验、PREMIUM 试验）在评估PFO 封堵术治疗偏头痛效果时，尽管均未达到其主要终点（偏头痛完全缓解），差异无统计学意义（P>0.05），但在降低偏头痛平均时间方面差异有统计学意义（P<0.05），多项次要终点结果阳性［17-19］。与传统药物治疗相比，介入封堵术在偏头痛合并PFO患者中效果显著［16］，甚至在预防脑卒中方面也是有益的［17］；国内也有相关研究证实偏头痛合并PFO 患者能从介入封堵术中获益［18］。外科治疗因术后并发症、创伤大，目前在临床上已不被推荐。

尽管介入封堵术临床疗效显著，但尚存在局限性。其一，介入封堵术可致部分潜在并发症，诸如心房颤动、心房扑动、心脏穿孔、心脏骤停、肺栓塞、腹股沟或腹膜后血肿形成等［19］，尤以心房颤动最为常见，但相关指南对术后心房颤动患者抗凝治疗的适应证或选择没有明确的建议［20］。本研究中尚未观察到上述并发症的发生，可能与样本量及随访时间有关。其二，介入封堵术的适应证和禁忌症的评估问题，主要取决于高年资术者的综合决策，存在一定的主观性。其三，本研究中，由于患者个人手术意愿及该临床研究实际分组无法随机化，非封堵组是按照RLS 量大小与封堵组1∶1配对，排除了相关混杂因素，两组具有可比性。

综上所述，介入封堵术治疗偏头痛合并PFO患者效果显著，安全性高，值得在临床推广，将为患者带来更多获益。鉴于本研究样本量较少，无法排除其他因素影响所造成结果的偏倚，需开展大样本、多中心、随机双盲对照研究以得出更高级别的循证医学证据，以为广大临床工作者的诊疗工作提供更有力的支撑。