双抗血小板联合丁苯酞对急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者90 d脑卒中发生风险的预防效果

周玉，李天民，樊灿，景红萍

(南阳南石医院 神经内科三病区，河南 南阳 473000)

目前，脑卒中的发病率逐年增加，症状性颅内外动脉狭窄是脑卒中的重要病因，颅内外大动脉导致缺血性脑卒中的一大特点是动脉粥样硬化斑块，占比高达45%[1]。大面积脑卒中患者有颈部动脉斑块的比例高达95%，非大面积脑卒中患者有颈部动脉粥样硬化的比例高达81.7%[2]。基底动脉、椎动脉远段、大脑中动脉主干、颈内动脉的岩段、床突段及海绵窦段是颅内大动脉狭窄好发部位，尤其以海绵窦段最为常见[3-4]，颅外动脉狭窄的主要部位为锁骨下动脉、颈总动脉及颈内动脉[5]。急性高危症状颅内外大动脉狭窄病情危险，极易引发脑卒中，预后差。血栓是形成动脉粥样硬化斑块的重要原因，临床治疗需及时抑制血小板聚集，防止血栓，促进脑循环。抗血小板聚集是抗血栓形成的重要措施，氯吡格雷及阿司匹林均为抗血小板药物，单独使用其抗血栓效果一般，二者合用可起到强化抗血小板作用。丁苯酞是抗脑缺血药物，可促进脑部缺血部位供血，故本研究旨在观察双抗血小板联合丁苯酞对急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者90 d脑卒中发生风险的预防效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年3月至2020年3月于南阳南石医院接受治疗的180例急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者进行研究，按随机数表法分为两组，各90例。研究组男49例，女41例；合并高血压47例、高脂血症43例；年龄60～75岁，平均(63.81±5.32)岁。对照组男48例，女42例；合并高血压49例、高脂血症41例；年龄61～75岁，平均(63.53±5.21)岁。两组患者性别、年龄、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准(1)纳入标准：①经颅多普勒超声、数字减影血管造影术、磁共振血管成像等检查确诊为急性高危症状颅内外大动脉狭窄；②年龄60～75岁；③存在血压、糖尿病、高脂血症其中之一为粥样硬化危险因素；④家属及患者同意本研究，并签署知情同意书。(2)排除标准：①伴严重肝、肾功能不全或恶性肿瘤、免疫系统病；②抗血小板药物过敏史；③颅CT证实为蛛网膜下腔出血、脑出血；④正在服用抗凝药物；⑤精神障碍及无法正常沟通；⑥3个月内接受经头颅外科手术治疗。

1.3 治疗方法两组患者均接受血压、血糖、血脂控制等对症治疗。对照组接受阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司，国药准字H32026317)，每日1次，每次75 mg。研究组在对照组基础上接受硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20180029)]联合丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299)治疗，硫酸氢氯吡格雷起始剂量300 mg，此后每次75 mg，每日1次，丁苯酞每日3次，每次0.2 g，空腹服，两组患者均连续治疗 1个月。

1.4 观察指标(1)治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附测定法(南京信帆生物技术有限公司)检测患者P选择素(P-selectin)水平， 采用流式细胞仪(上海寰熙医疗器械有限公司)检测α-颗粒膜蛋白(CD62P)、溶酶体膜蛋白(CD63)水平，采用比浊法检测血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAgT)水平，采用旋转波球法检测血小板黏附性(platelet adhesion，PAdT)水平。(2)治疗前后采用颅多普勒超声(南京科进实业有限公司，KJ-2V7M)检测两组患者基底动脉(basilar artery，BA)、大脑前动脉(arteria cerebri anterior，ACA)、大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)的血流速度。(3)采用数字减影血管造影术检测两组患者血管狭窄程度，以北美症状性颈动脉内膜切除试验方法计算，血管狭窄程度为血管狭窄处最小血管直径与狭窄远端血管直径和狭窄近端血管直径平均值的百分比。(4)治疗前后采用脑血管血液动力学检测仪(上海江懿科贸有限公司)检测患者双侧颈动脉流速和压力波形，并计算患者脑循环动力学水平(外周阻力、平均血流速度)。(5)记录治疗完成后两组患者90 d内脑卒中发生情况。

2 结果

2.1 P-selectin、CD62P、CD63水平治疗前，两组患者P-selectin、CD62P、CD63水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者P-selectin、CD62P、CD63水平降低(P<0.05)，研究组患者P-selectin、CD62P、CD63水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后P-selectin、CD62P、CD63水平比较

2.2 PAgT、PAdT水平治疗前，两组患者PAgT、PAdT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者PAgT、PAdT水平降低(P<0.05)，研究组患者PAgT、PAdT水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后PAgT、PAdT水平比较

2.3 BA、ACA、MCA水平治疗前，两组患者BA、ACA、MCA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者BA、ACA、MCA水平升高(P<0.05)，研究组患者BA、ACA、MCA水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BA、ACA、MCA水平比较

2.4 血管狭窄程度、外周阻力、平均血流速度、脑卒中发生率治疗前，两组患者血管狭窄程度、外周阻力、平均血流速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血管狭窄程度、外周阻力降低(P<0.05)，研究组患者血管狭窄程度、外周阻力低于对照组(P<0.05)，两组患者平均血流速度升高(P<0.05)，研究组患者平均血流速度高于对照组(P<0.05)。见表4。研究组脑卒中发生率[5.56%(5/90)]低于对照组[21.11%(19/90)](P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血管狭窄程度、外周阻力、Vm、脑卒中发生率水平比较

3 讨论

症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄是诱发脑卒中的重要原因，颅内动脉硬化性狭窄与吸烟、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、高脂血症、糖尿病、高血压等有关[6-7]。症状性颅内外动脉狭窄的主要因素为动脉粥样硬化。血小板在颅内外大动脉粥样硬化狭窄中起重要作用，当动脉局部破损，可促进血小板聚集于破损动脉内皮细胞处，同时部分血管下胶原处于暴露状态，暴露的血管下胶原可吸引血液中的血小板，并将吸引过来的血小板黏附于内皮下胶原，而黏附于内皮下胶原的血小板会释放血小板颗粒、血栓素A2等物质，加速血小板聚集，形成赘生物，赘生物及脂质在各种生长因子作用下形成低密度脂蛋白胆固醇，堆积大量泡沫细胞，促进周围组织产生胶原，形成粥样斑块[8-10]。不稳定粥样硬化斑块易使颅内穿支动脉入口狭窄或闭塞、动脉-动脉栓塞、低灌注、脑血流动力学状态改变，导致脑卒中发生[11-12]。临床治疗需抑制血小板活性，控制血小板聚集，防止形成血栓。

阿司匹林为水杨酸衍生物，是一种抗血小板药，可抑制血小板中的环氧和酶活性，阻断生成血栓素A2，从而产生抑制血小板聚集和血栓形成的作用；可抑制血小板环加氧酶活性，减少前列腺素分泌，预防动脉粥样硬化[13-14]。氯吡格雷为血小板膜二磷酸腺苷受体抑制剂，是新型抗血小板药物，不可逆性抑制二磷酸腺苷生成，阻断血小板与二磷酸腺苷的聚集和结合，活化扩增已经聚集融合的血小板和二磷酸腺苷，从而抑制血栓形成[15]。两药配合，会促进血栓溶解，抑制血小板聚集和黏附，也抑制血小板与动脉内破裂斑块处的血管内膜下基质结合，抑制其形成血栓。丁苯酞是一种新型人工合成药物，常用于治疗急性脑梗死，可强化缺血部位血流量，改善局部微循环，保护线粒体功能，防止脑细胞凋亡，减轻脑水肿及血脑屏障损伤，减小脑缺血梗死面积[16]。

血小板聚集和活化可促进血栓的形成，与动脉粥样硬化密切相关[17]。P-selectin反映血小板活化程度，CD62P、CD63含量过高会扩大血栓，PAgT、PAdT是血小板黏附性与聚集性指标，与血小板聚集程度呈正相关[18]。本研究结果显示，研究组患者P-selectin、CD62P、CD63水平低于对照组，PAgT、PAdT水平低于对照组，说明双抗血小板联合丁苯酞治疗急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者，可抑制血小板活性，控制血栓形成。BA、ACA、MCA为脑血流速度指标，颈动脉脑外周阻力、Vm水平为脑循环动力学指标，外周阻力与脑循环动力学呈正相关，平均血流速度与脑循环动力学呈负相关。研究组患者BA、ACA、MCA水平高于对照组，血管狭窄程度、外周阻力水平低于对照组，平均血流速度水平高于对照组，脑卒中发生率低于对照组，说明双抗血小板联合丁苯酞治疗急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者，可提升患者脑循环动力学，降低患者血管狭窄程度，提升脑血流速度，降低脑卒中发生率。

综上所述，双抗血小板联合丁苯酞治疗急性高危症状颅内外大动脉狭窄患者，可抑制患者血小板活性，控制血栓形成，提升患者脑循环动力学，降低患者血管狭窄程度，提升脑血流速度，降低脑卒中发生率，值得推广。