SERPINC1基因突变致颅内静脉窦血栓形成1例

刘依然

（锦州医科大学湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院研究生培养基地 神经内科，湖北 襄阳 441000）

脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis,CVT）是指由于多种病因引起的以脑静脉回流受阻、常伴有脑脊液吸收障碍导致颅内高压为特征的特殊类型脑血管病。抗凝血酶是一种关键的内源性抗凝血剂，其缺乏是血栓形成的危险因素。本文通过全外显子组测序，确诊了1 例由SERPINCl基因c1154-14G>A（编码区第1154 号之前的第14 号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤）剪切突变导致的颅内静脉窦血栓形成，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，36 岁，因头痛半月，再发加重2 d于2020 年8 月10 日就诊于襄阳市第一人民医院，患者半月前无明显诱因出现头痛，为持续性双侧颞枕部闷痛。服用盐酸氟桂利嗪10 d 后，头痛缓解，后停用。2 d 前无明显诱因再发头痛，伴恶心、呕吐，感颈部僵硬。患者否认发病前有呼吸或消化系统感染史。查体：神清、语利；颅神经查体未见明显异常，四肢肌力、肌张力正常，深浅感觉均正常，颈强2 横指。

入院后检查：降钙素原<0.05 ng/mL，D-二聚体21.57 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）56.8%，纤维蛋白原降解产物48.31 mg/L，白细胞18.71×109/L，中性粒细胞15.58×109/L。风湿免疫相关指标、肿瘤标志物、血培养、血栓弹力图（TEG）均未见明显异常。影像学检查：头部CT 示上矢状窦、直窦、横窦、窦汇及乙状窦走形区条状高密度影，见图1。头部平扫+头部血管成像（MR+MRV）示上矢状窦、直窦、横窦、窦汇及双侧乙状窦未见显影，见图2。给予那曲肝素钙抗凝、头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染等治疗。2020 年8 月19 日复查MR+MRV 示：上矢状窦、直窦、右侧横窦、右侧乙状窦、窦汇可见显影，左侧乙状窦显示不清，右侧横窦内可见少许充盈缺损，血栓未完全恢复，见图3。8 月25 日，全脑血管造影术示：静脉期见上矢状窦部分显影欠佳，左侧乙状窦未见明显显影，余静脉窦显影未见明显异常，见图4。诊断为颅内静脉窦非脓性血栓形成。

图1 入院时头部CT

图2 入院时头部MR+MRV

图3 第1 次复查头部MR+MRV

图4 治疗后全脑血管造影

考虑患者遗传因素可能性大，行全外显子测序发现：SERPINC1基因发生c1154-14G>A（编码区第1154 号之前的第14 号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤）剪切突变。8 月28 日，患者头疼减轻，办理出院，嘱继续口服利伐沙班片治疗，定期门诊随访。三个月后，患者于11 月29 日复查头部MR 及MRV 示：左侧乙状窦较前显示清楚。继续门诊随访，见图5。

图5 第2 次复查头部MR+MRV

2 讨论

脑静脉血栓（CVT）年发病率为（2～5）/100万，占所有卒中的0.5%～1%［1］，主要临床表现为头痛、癫痫和局灶性神经功能障碍［2］。CVT 是多因素的，包括获得性和遗传性［3］。SERPINC1基因编码一种名为ATⅢ的丝氨酸蛋白酶抑制剂。抗凝血酶是一种能使凝血因子失活的血浆抑制剂。参与凝血酶和Xa 因子的抑制［4-5］。SERPINC1具有高度保守的二级结构和暴露的反应中心环，它与蛋白酶活性位点相互作用抑制蛋白酶活性。ATⅢ具有较低的多态性，揭示了该分子对轻微遗传缺陷的敏感性，任何错义突变都有可能导致抗凝血酶功能改变，截至2019 年已发现有420 种不同的SERPINC1基因突变导致遗传性抗凝血酶缺乏［6］。这些突变大多数改变了抗凝血酶中的单个蛋白质构建块，从而破坏其控制凝血的能力。MARTINEZ-MARTINEZ 等［7］报道，基因突变可影响抗凝血酶介导的构象不稳定的区域，导致与严重临床表型相关的蛋白聚合。

Egeberg 于1965 年在一个静脉血栓栓塞家族中首次描述了遗传性ATⅢ缺陷。它很罕见，在一般人口中患病率为0.2%至0.02%［8-9］。ATⅢ缺乏主要表现特发性血栓形成和复发性静脉血栓栓塞，一些患者也表现为肠系膜静脉血栓形成。其他如大脑窦和门脉也有报道［10-11］。临床表现和严重程度取决于缺陷的类型和突变的位置［12］。ATⅢ缺乏症可分为两型，Ⅰ型（绝对缺乏型），即血浆中活性和抗原水平均降低，Ⅱ型（结构异常），即正常抗原水平与活性水平降低相关。Ⅱ型缺陷被进一步分为反应位点突变（Ⅱa 型）、肝素结合位点突变（Ⅱb 型）或多效性突变（Ⅱc 型）［13］。结合本文报道的突变位点，该患者属于Ⅱa 型。对于家族中出现抗凝血酶缺乏症的情况，应早期行基因检测明确是否存在致病突变。全外显子测序的应用有望发现新的静脉血栓易感基因或致病基因，或在已知基因上确定致病突变［14］。

综上，笔者的结果丰富了SERPINC1基因的变异谱，增加了对抗凝血酶缺陷分子背景的了解。脑静脉血栓形成是一种罕见的临床疾病，往往由于其模糊和非特异性的表现而难以识别。因此需要提高对本病的认识及诊断技术，对高危患者早期行基因检测，有利于疾病的治疗及预后。