血清8-iso-PGF2α、FGF21水平在子痫前期患者中的表达及对妊娠结局的影响

刘光虹，张丽丽，邵志萍

（郑州人民医院 妇产科，河南 郑州 450000）

作为妊娠期常见合并症，子痫前期可对患者的心、肝、肾、脑等重要脏器造成损伤，导致胎儿宫内缺氧、严重生长受限等不良妊娠结局发生，对患者及胎儿的健康造成巨大的威胁［1］。因此，寻找特定标志物判断子痫前期患者病情，对预测不良妊娠结局十分重要。现阶段，子痫前期的发病机制尚不明确，但有研究［2］指出，子痫前期的发病可能与炎症反应、内皮功能障碍及氧化应激反应有关。作为新型脂肪细胞因子，成纤维细胞生产因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）可参与机体脂质代谢、胰岛素抵抗及氧化应激的发生及发展［3］。并有研究［4］指出，妊娠期糖尿病患者产后外周血FGF21 呈异常表达状态。而8-异前列腺素F2α（8-isoprostaglandins F2α,8-iso-PGF2α）是氧自由基攻击细胞膜上的花生四烯酸形成的稳定产物，研究证实8-iso-PGF2α 可显著反映妊娠期糖尿病患者体内氧化/抗氧化状态［5］。而妊娠期糖尿病也是妊娠期常见并发症之一，由此，猜测血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的异常表达可能也参与了子痫前期的发生及发展，并导致不良妊娠结局的发生。基于此，本研究将重点观察血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平在子痫前期患者中的表达及对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年12 月至2020 年12 月在郑州人民医院接受治疗且发生不良妊娠结局的45例子痫前期患者资料，纳入不良组，并选取同期在医院接受治疗且未发生不良妊娠结局的45 例子痫前期患者资料作为正常组。纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》［6］子痫前期的诊断标准；②均接受休息、解痉、镇静、降压及利尿治疗；③自然受孕、单胎妊娠；④资料完整，包括一般资料及血清指标检验资料；⑤轻度子痫前期。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并其他妊娠期疾病；③存在重要脏器功能受损，如心、肝、肾；④合并妊娠期糖尿病。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 妊娠结局评估方法 查阅患者入院至分娩时的基线资料，参照《妇产科学（第9 版）》［7］，统计全部入选者妊娠结局（流产、死胎、严重胎儿生长受限、产后出血、羊水污染、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征；若患者或胎儿同时发生不良妊娠结局，将其视为1 例），将发生不良妊娠结局的患者纳入不良组，剩余患者纳入正常组。

1.2.2 基线资料统计方法 设计基线资料填写表，详细填写两组患者的基线资料，包括年龄、分娩时孕周、体质量指数（body mass index,BMI）［BMI=体重（kg）/身高（m）2］、孕次、入院时舒张压以及入院时收缩压。其中舒张压及收缩压使用美国诺瓦生物医学Prime 全自动血气分析仪测定，均测量两次，且至少间隔4 h，取平均值。

1.2.3 血清指标检测方法 采集两组患者入院时空腹静脉血3～5 mL，采用TG16A-WS 台式高速微量离心机（上海卢湘仪离心机仪器有限公司）3 000 r/min 离心10 min，离心半径为15 cm，分离上层血清，采用上海酶联免疫生物科技有限公司生产试剂盒以酶联免疫吸附法测定患者的血清FGF21、8-iso-PGF2α、采用日本Sysmex XE2100 型全自动生化分析仪测定血清肌酐（serum creatinine,Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（）表示，组间用独立样本t检验，采用双变量Pearson 直线相关性分析子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 与FGF21 水平之间的相关性；采用Logistic 回归分析检验血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平与子痫前期患者不良妊娠结局关系；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under curve,AUC），检验血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平对子痫前期患者不良妊娠结局风险的预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良组与正常组基线资料比较

不良组与正常组血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），组间年龄、分娩时孕周、BMI、入院时舒张压、入院时收缩压、入院时Scr、入院时BUN 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 不良组与正常组基线资料比较（n=45,）

表1 不良组与正常组基线资料比较（n=45,）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 与FGF21水平之间的相关性分析

采用双变量Pearson 直线相关性分析结果显示，子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 与FGF21 水平之间呈正相关（r=0.567,P<0.001）。相关性散点图见图1。

图1 子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 与FGF21 水平之间的相关性散点图

2.3 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平与子痫前期患者发生不良妊娠结局关系的回归分析

将子痫前期患者入院时血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平作为自变量，将患者妊娠结局情况作为因变量（1=不良，0=正常），经Logistic 回归结果显示，子痫前期患者入院时血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的异常表达与不良妊娠结局有关，二者过表达可能是子痫前期患者发生不良妊娠结局的风险因子（O^R>1,P<0.05）。见表2。

表2 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平与子痫前期患者不良妊娠结局关系的回归分析结果

2.4 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平对子痫前期患者发生不良妊娠结局风险的预测效能分析

将子痫前期患者入院时血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平作为检验变量，妊娠结局情况作为因变量（1=不良，0=正常），绘制ROC 曲线图（见图2），结果显示，入院时血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平预测子痫前期患者不良妊娠结局的AUC 均>0.80，预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。对应最佳阈值、特异度、灵敏度及约登指数，见表3。

图2 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平对子痫前期患者不良妊娠结局风险的预测效能的ROC 曲线图

表3 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平对子痫前期患者不良妊娠结局风险的预测效能分析结果

3 讨论

现阶段，临床尚无有效治疗子痫前期的方法，若患者病情严重，可导致严重胎儿生长受限、产后出血、羊水污染等多种不良妊娠结局［8］。因此，早期寻找一种能够预测子痫前期患者发生不良妊娠结局的指标尤为必要。

研究［9］指出，血管内皮损伤和自由基的脂质过氧化反应是子痫前期的主要病理机制。作为自由基脂质过氧化的特异性产物，8-iso-PGF2α 是造成氧化应激爆发的主要原因之一［10］。并有研究［11］证实，8-iso-PGF2α 是评估机体氧化/抗氧化状态的准确指标，其表达可随着机体氧化应激状态的改变而发生改变。作为成纤维细胞生长因子的超家族成员之一，FGF21 主要由肝脏分泌，也可在胰腺、脂肪、脑神经元、心脏中分泌，是机体内糖脂代谢和体重平衡的重要调节因子［12-13］。研究［14］指出，子痫前期患者外周血FGF21 水平表达异常。由此，猜测血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平可能与子痫前期患者发生不良妊娠结局有关，或是子痫前期患者发生不良妊娠结局的主要因子。

本研究结果显示，不良组血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平高于正常组，初步说明血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平在不同妊娠结局的子痫前期患者中表达各异，可能与子痫前期患者发生妊娠结局有关。且以上推测均在进一步的回归分析被证实，进一步分析血清8-iso-PGF2α、FGF21 异常表达参与子痫前期患者发生不良妊娠结局的可能原因如下：8-iso-PGF2α 为前列腺素异构体，为脂质过氧化产物，若在入院时子痫前期患者8-iso-PGF2α 水平出现过表达，说明患者机体氧化/抗氧化状态失衡，可加重胎盘供血不足，增加不良妊娠结局风险［15-16］。而FGF21 为脂肪细胞因子，可参与机体的氧化应激、胰岛素抵抗及氧化应激，若子痫前期患者在入院时FGF21 水平呈高表达，说明此时患者脂质代谢异常严重，脂质过氧化作用明显增强，使炎性因子分泌增加，血管内皮受损，加重病情进展，增加不良妊娠结局风险［17-18］。

最后本研究对各指标预测子痫前期患者发生不良妊娠结局风险绘制了ROC 曲线，结果显示，入院时血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平预测子痫前期患者发生不良妊娠结局的AUC 均>0.80，预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。上述结果表明，子痫前期患者入院时8-iso-PGF2α、FGF21水平的异常表达不仅与子痫前期患者发生妊娠结局有关，且可用于预测患者发生不良妊娠结局风险。上述结果也表明，为未来子痫前期患者的治疗提出建议，可在患者入院时测定血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平，若二者异常过表达，可能提示不良妊娠结局高风险，对此可为患者采取积极且合理的对症治疗，减少高胆固醇、高热量饮食，保持适当运动，或可能对改善子痫前期患者的妊娠结局有帮助。此外，本研究还对子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 水平与FGF21 水平之间进行相关性分析，结果显示，子痫前期患者血清8-iso-PGF2α 与FGF21 水平之间呈正相关，说明二者可能相互作用、共同影响子痫前期患者的妊娠结局，这可能与二者均参与了子痫前期患者的脂质代谢有关，但具体机制尚未明确，未来仍需进一步研究验证。

综上所述，血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的过表达可能与子痫前期患者不良妊娠结局有关，可考虑在子痫前期入院时测定血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平，指导治疗分方案的合理调整，以改善患者妊娠结局。