接种四价HPV疫苗患者宫颈病变特征分析*

李新敏，任宏，赵国红，王香枝，古雅丽，郭华峰

（郑州市妇幼保健院1.病理科；2疾控科，河南 郑州 450012）

高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染是导致宫颈癌的最主要原因，特别是高危型HPV16 和18 亚型感染与70%宫颈癌的发生相关，并且这两个亚型感染还与外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌发病密切相关［1-2］。而低危型HPV 感染是生殖器疣发生的主要原因，尤其是HPV6 和11 亚型与90%男女外生殖器疣的发生密切相关［3］。针对这一现象HPV 疫苗应运而生，目前有生产许可的三种HPV 疫苗，分别是葛兰素史克公司的二价HPV 16/18 疫苗、默克公司的四价HPV 6/11/16/18 和九价HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 疫苗［4-7］，这些疫苗已经通过临床Ⅲ期的大数据试验并被证明可以阻止90%宫颈癌的发生。

美国二价HPV 疫苗2006 年上市，四价疫苗2009 年上市，九价疫苗2014 年上市［7-8］，因此美国国内已经具备比较完善的接种制度和操作流程，但是中国内地2016 年7 月18 日葛兰素史克公司的二价HPV 疫苗才批准上市，2017 年7 月31 日进入中国市场，四价HPV 疫苗更晚些，接种时间两年左右，对HPV 疫苗的认知以及对接种人群的要求不明确，目前诸多方面均存在问题。因此，本研究对郑州市妇幼保健院2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日448 名接种四价HPV 疫苗患者的宫颈病变特征进行分析，为将来制定接种四价HPV 疫苗患者人群规范提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日在郑州市妇幼保健院疾控科进行四价HPV 疫苗接种女性，年龄20～45 岁。本研究中所有患者或者家属签署知情同意书，并获得医院伦理委员会审核批准（ZZFY-LL-2019017）。

1.2 研究方法

通过电话随访和调查表两种方法，对2017 年11 月17 日至2018 年12 月31 日患者采用电话随访，对2019 年开始接种患者采用现场填写调查表。随访和调查表内容有：姓名、年龄、联系方式和地址、HPV 感染史以及宫颈手术史。

1.3 统计学方法

采用Excel 2017 软件整理数据，核对无误后采用SPSS 21.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，计量资料组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，计数资料组间比较采用χ2检验。多组样本间采用两两比较，应用校正的检验水准，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

448 例20～45 岁接种四价HPV 疫苗患者，中位年龄（33±6.1）岁。其中20～29 岁占32.4%（145/448）；30～39 岁占49.8%（223/448）；40～45岁占17.8%（80/448）。448 例中，随访成功437例，11 例失访，随访成功率为97.5%（437/448）。

2.2 接种时HPV 检查史

437 例患者中，接种时未进行任何检查者161例，占36.8%；曾进行HPV 检查患者276 例，占63.2%。其中HPV 阴性者占85.1%（235/276），阳性者占14.9%（41/276）。41 例阳性患者中，接种时20 例患者HPV 结果转为阴性，21 例患者HPV 结果仍为阳性，且3 例患者仍为HPV16 亚型阳性，见表1。

表1 接种四价HPV 疫苗时41 例患者宫颈HPV 结果

2.3 接种时宫颈手术史

437 例患者中，3.7%（16/437）患者曾有宫颈活检病史，其中病理诊断宫颈慢性炎症11 例，宫颈低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）1 例，宫颈高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）4 例，见图1。1 例LSIL 患者未手术而经过药物治疗后复查HPV 结果，显为阴性。4例HSIL 患者，3 例行宫颈锥切术，1 例行宫颈利普刀术。

图1 16 例患者宫颈活检结果

2.4 不同年龄HPV 结果

41 例HPV 阳性患者中，30～39 岁患者占大部分，为68.3%（28/41），其次为40～45 岁患者，占17.1%（7/41），最后为20～29 岁患者，占14.6%（6/41）。三组比较，HPV 阳性结果在三个年龄段比较，差异有统计学意义（χ2=22.316,P<0.001）。见表2。

表2 不同年龄段患者HPV 结果 ［n(%)］

3 讨论

本研究首次报道国内接种四价HPV 疫苗患者的宫颈病变特征，结果显示接种的高峰年龄为30～39 岁，占接种总人数的一半。在美国法律规定接种年龄为即将进入青春期的女孩和男孩［7-8］，英国则规定8 年级的学生必须接种HPV 疫苗的第一剂［9］。在中国，却出现30～49 岁之间接种高潮，可能因为该年龄段女性可能感染过或者身边朋友曾经感染过HPV，对HPV 认识深刻，意识到接种HPV 疫苗预防宫颈癌的重要性，本研究显示HPV阳性患者中30～39 岁女性为68.3%，占HPV 阳性患者的大部分，其次为40～45 岁，最后为20～29岁。实际上20～29 岁年龄段是女性感染HPV 的高发期［10-12］，而且这部分年青女性接受新知识较快，能很快意识到接种HPV 疫苗的重要性。但本研究中这个年龄段人数只占接种总人数的32.4%，并不是接种主力军。世界各地HPV 疫苗接种数据也显示不平衡：北美洲35.6%，中国香港32%，欧洲31.1%，亚洲1.2%，非洲1.1%［13-14］，在美国的加利福尼亚州接种率达75%［9］，芬兰则高达86%［15］。而在国内，调查研究显示女童家长对HPV 疫苗的认知度和接种度都不高［16-17］。因此，需要加强对青年女性和女童家长的宣传教育，做到早接种，早预防，才能有效降低宫颈癌的发病率。

由于中国女性宫颈癌筛查不规范，且疫苗刚刚上市，民众对疫苗的认识不充分，只有曾经有HPV 检查史或者阳性病史患者能深刻认识到HPV感染对人体的危害，这部分人群更愿意接种HPV疫苗，因此出现本研究中63.2%患者曾经筛查过宫颈HPV。此外，HPV 筛查结果阳性率为14.9%，与亚洲及全球研究结果基本一致［10，18-19］。41 例HPV 阳性患者中有近一半患者治疗后HPV 结果转阴再进行HPV 疫苗的接种，而另一半患者仍存在HPV 阳性感染状态，甚至为HPV16 亚型感染。随访时询问这部分患者为什么HPV 阳性还要接种疫苗，患者一致的回答是说不定接种疫苗后能治疗正在感染的HPV。四价HPV 疫苗为预防性疫苗，非治疗性疫苗。目前国内外均未见对有HPV 感染史患者接种HPV 疫苗后的效果报道，更不要说对正在感染HPV 患者的报道，因此，需要对HPV感染阳性病史患者接种四价HPV 疫苗后产生抗体情况以及再次感染HPV 进行长期随访，以观察效果。

更为震惊的是有16 例患者曾有宫颈活检病史，甚至4 例患者宫颈发生上皮内病变，有过宫颈锥切或利普刀手术，这部分患者接种HPV 疫苗后宫颈再次发生病变也需要长期随访，并且是随访重点，观察这部分患者四价HPV 疫苗接种后效果，为制定接种人群规范提供科学依据。

综上所述，中国女性对HPV 疫苗的认知度不高，有HPV 检查史和/或治疗史占接种人群的大部分，同时发现HPV 阳性或者发生HSIL 或LSIL 的患者也接种四价HPV 疫苗，甚至HPV16 亚型正在感染患者也接种四价HPV 疫苗，但对这部分患者接种后产生的抗体滴度，再次感染HPV 和发生宫颈病变情况需要严密随访，跟踪报道。