婴幼儿眼周血管瘤的并发症及其治疗研究进展

祖丽克热 丁媛

[关键词]婴幼儿眼周血管瘤;弱视;β受体阻滞剂;糖皮质激素

[中图分类号]R732.2    [文獻标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）11-0169-04

Research Progress on Complications and Treatment of Infantile Periocular Hemangioma

ZU Li-ke-re1，DING Yuan2

（1.Graduate School of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China;2.Department of Dermatology，People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830000，Xinjiang，China）

Abstract： Infantile periocular hemangioma （IPH） often occurs in the eyelid and periorbital region of infants， which can affect the health of children in many aspects. Hemangioma in rapid proliferation phase can cause functional damage because of its increasing volume. The incidence of ocular complications in children with eyelid and orbital hemangioma ranges from 46%-80%. Including ptosis， strabismus， telangiectasia， ulcers， scar formation and facial disfiguration. The most common eye complication is vision loss caused by amblyopia. Due to functional impairment， the risk of facial damage and a variety of psychological problems. Periocular hemangioma is listed as a high risk level in the guidelines for diagnosis and treatment. This article reviews the clinical manifestations， complications and treatment of IPH.

Key words： infantile periocular hemangioma; amblyopia; β-blockers; corticosteroids

婴幼儿眼周血管瘤（IPH）是常见于婴幼儿期的良性血管肿瘤。眼周区域是血管瘤相对较常见的部位，所有局灶性面部血管瘤中有24.3%涉及眼周部位[1]。IPH大部分发生在婴儿出生后5.5～7.5周，出生后3个月左右瘤体进入快速增殖期，病灶大小可达到最终面积的80%。年龄越小，对视力的影响就越大，还可能出现上睑下垂、球体移位、眼球突出及斜视等。治疗不及时可能对视力发育造成影响，故对于IPH的治疗，多数学者已放弃以前的临床观察及随访，主张积极干预治疗[2]。

1  IPH的临床表现

IPH根据形态特点分为局限型、节段型和未分类型。局限型血管瘤是指那些在空间上受到限制并且看起来是由一个中心病灶引起的血管瘤;节段型血管瘤是指那些包围一个皮肤区域的血管瘤;未分类型血管瘤是不能归类为上述两类的血管瘤。根据其皮肤受累深度分类为浅表型、深部型和混合型[1]。出生后几个月浅表病变表现为红色丘疹或结节，表面可能平坦或粗糙。深部病变可导致皮肤从蓝色到紫色变色，或者只会导致解剖结构的异常而不会变色。还可进一步根据眼眶内的位置进行分类，可局限于眼睑（眼球前）、眼外（眼眶后，但在眼外肌外）或眼内（眼外肌锥体内），部分罕见于结膜或者虹膜。

大多数IPH可以通过外观被诊断出，但B超、CT、MRI有助于描述眼眶内的解剖位置、范围及眼眶后部病变的评估，IPH常常需要影像学来进一步确认诊断。比如：血管瘤表现为深部肿块和/或伴有眼球突出、眼球偏斜或斜视、大型节段性面部血管瘤、眼睑肥厚或无法通过表面的皮损去判断眶内和球后的情况时，都需要进一步行影像学检查[2]。在CT扫描上，毛细血管瘤与肌肉相比，表现为高流量和低阻力的肿块。在MRI上，它们表现为边界清楚的肿块，与眼外肌相比具有等信号到高信号的特性。在T1加权图像上，可以观察到动脉血流排空而在T2加权图像上看不到，在增强后图像上信号明显增强。在MR血管造影上，可观察到高流量血流信号。

彩色多普勒超声是一种非侵入性和非放射性的检查方法，由于不需要镇静和全身麻醉就可以准确地测量血管瘤的大小和厚度，因此，在儿童眼眶疾病中作为诊断和监测治疗反应得到广泛应用。Jamshidian Tehrani等[3]通过评估灰阶超声（US）和彩色多普勒成像（CDI）在监测普萘洛尔治疗婴幼儿眼周血管瘤期间疗效的有效性，结果发现US和CDI有助于监测治疗过程中的治疗效果，且前3个月的收缩期峰值流速可以预测6个月后的治疗效果。

2  IPH的并发症

面积较小的IPH病变仅影响外观，不造成功能损害;面积较大的表浅病变可能造成视轴遮挡，影响视力发育。眼周血管瘤的出现与视轴发育的关键时间相吻合，人类视轴发育的关键时期被认为是0～9岁。其中视网膜接收信号，并在中央视觉系统中处理图像，异常的视觉发育会导致中枢神经系统水平的视觉异常，以后无法通过简单的干预（如：佩戴眼镜）矫正。对人类单眼剥夺的观察表明，年龄越小和剥夺时间越长，对视力的影响就越大。眼眶内深部病变可压迫视神经或眼外肌，造成视力下降或眼球运动障碍。深部和混合型眼周血管瘤发生并发症的几率比浅表型更高[4]，最常见的眼部并发症是弱视导致的视力下降。弱视是由于单侧眼睛接收到的异常图像导致视轴发育异常/受抑制而引起的，可通过以下三种机制导致弱视[3]：①眼球受到直接压力会引起散光或近视，从而引起两只眼睛之间的不对称屈光不正（屈光参差）;②视轴部分或完全闭塞;③由于血管瘤肿块或眼外肌受累引起的斜视。在这些机制中，第一种机制比其他机制普遍得多。视神经受压，也可由于肿块压迫而发生。其他并发症包括血管瘤引起的突眼和泪道阻塞引起的暴露性角膜病变，后者相对常见，但不会导致视力丧失。这些并发症的确切发生率尚不清楚。血管瘤的发病年龄越早，弱视的发生率越高。据报道[5]，随着皮损的扩大和1岁后开始治疗的延迟，弱视的发生率也会增加。在快速增殖期未经治疗的IPH即使消退后也可能留下潜在的永久性视力障碍。早期治疗已显示可改善预后，一项研究发现[6]，在6个月大之前开始进行血管瘤专科治疗可改善屈光参差和散光，并缩小血管瘤。因此，早期治疗可预防弱视引起的视力下降是非常必要的。

不常见的眼部并发症是斜视、眼球突出、眼睑闭合不良和视神经受压。也可能会出现与视力影响无关的潜在并发症，包括上睑下垂、毛細血管扩张、溃疡、瘢痕形成和面部毁容等。PHACES综合征也存在一些相关的眼部异常，包括：视网膜血管疾病、小眼症、视神经发育不全、眼球突出、脉络膜血管瘤、斜视、眼球瘤、白内障和青光眼，此外，这种情况可能危及生命，并可能导致继发性脑血管或神经系统问题[2]。

3  治疗方案

由于婴幼儿血管瘤有自发消退的特征，并非所有患者都需要治疗。但是，在眼周受累的情况下应考虑积极治疗。治疗方案取决于许多因素，包括：位置、大小、年龄及眼部伴随症状。如果患儿在初诊时年龄非常小（大约4周大），且皮损具有快速生长的潜力，对于这些患者，建议仔细考虑治疗方案以及密切随访（每2周1次）;对于快速增长的血管瘤，Samuelov[7]尝试着通过IPH的临床表现来预测眼部的最终结局，通过对96例IPH患儿的回顾性研究，提出眼周IH直径大于1cm、深部受累及上睑受累明显都是危险因素，而且这些临床症状有助于发现一些潜在的眼部并发症，从而在治疗血管瘤的同时，纠正眼部并发症。考虑对视力的威胁或引起明显的外观毁损，应积极治疗;视轴完全闭塞是眼科紧急情况，需要立即采取积极的治疗措施。

3.1 口服β受体阻滞剂：普萘洛尔是一种非选择性的β受体阻滞剂，2014年成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个用于治疗IH的疗法。目前已作为治疗婴幼儿血管瘤的一线治疗药物。很多研究从不同角度证实了其在治疗IPH的有效性。2011年，Snir等[8]一项回顾性研究报道了30例患者，每天口服2mg/kg，眶周皮损平均面积从治疗前的12.7cm2降至治疗后的6.0cm2。Glasman等[9]采用体积评估，每天口服3mg/kg，7个月后眼周血管瘤体积由2 314ml减至1 806ml。Xue等[10]使用基于体积减少的4分评分系统将治疗反应分类为：差（<25%）、中等（25%～50%）、良（50%～75%）或优（75%～100%），以及颜色和表面质地的变化治疗了38例婴幼儿眼周血管瘤，结果发现口服普萘洛尔1.0～1.5mg/kg（≤3个月，1.0mg/kg;>3个月，1.5mg/kg）是治疗中国高危婴幼儿眶周血管瘤的有效和耐受性良好的剂量。应该考虑早期干预，以降低视力损害的风险，IPH弱视最常见的原因是角膜畸变引起的散光，很多研究者也评估了普萘洛尔治疗IPH后散光的变化，但差异有统计学意义的研究不多。Fabian等[11]报道了口服普萘洛尔治疗1个月后平均散光误差降低1.5D。Hutchinson等[12]纳入16篇文章的229例IPH患儿荟萃分析了口服β受体阻滞剂治疗IPH疗效及安全性，治疗效果通常是根据病灶大小的缩小来衡量的，有效率达93.75%，且其一般耐受性良好，副作用轻微（疲劳、胃肠道不适、躁动/睡眠障碍、轻微喘息和四肢发冷）。在接受治疗的患者中，只有2例患者出现了严重的并发症而停止治疗。并提出β受体阻滞剂对弱视的改善需要更多的临床数据证实。

3.2 β受体阻滞剂局部涂抹：2010年，Guo首次采用局部涂抹马来酸噻吗洛尔溶液，成功治疗了1例遮盖瞳孔的眼睑巨大血管瘤，紧接着一系列的多中心大样本研究和随机对照研究，均证实了局部外用β-受体阻滞剂的疗效和安全性，与口服β受体阻滞剂相比副作用较小。Khan等[13]对691例患者的31项研究进行了系统回顾和荟萃分析显示，局部外用β受体阻滞剂平均有效率为91%。睡眠障碍可能是0.5%噻吗洛尔引起的唯一全身副作用，停药后会自动消失。也有研究报道局部外用噻吗洛尔与口服用药在阻止眼周深层血管瘤生长方面同样有效[14]。

治疗血管瘤的常用制剂分别有0.1%、0.25%、0.5%噻吗洛尔凝胶剂、0.5%噻吗洛尔滴眼液和1%普萘洛尔软膏[15]。不同制剂的清除率各不相同，1%普萘洛尔软膏清除率87%～92%;0.1%噻吗洛尔凝胶对浅表皮损100%的清除率;0.5%噻吗洛尔凝胶98%，总之，噻吗洛尔凝胶液清除率达到60%～100%;文献报道了不同的给药方案，每天2～5次，甚至包括滴眼液每次局部外用1～10滴，局部外用β受体阻滞剂直到血管瘤大小开始消退，然后逐渐减少剂量，直到皮损完全消退或稳定。Gong等[16]在一项前瞻性研究中比较口服普萘洛尔、局部外用马来酸噻吗洛尔以及两者联合治疗浅表婴儿血管瘤的临床效果和安全性，临床有效率分别为11/13、9/13和8/13，认为马来酸噻吗洛尔与口服普萘洛尔治疗婴幼儿浅表血管瘤是安全有效的，可以作为IPH一线治疗方案;Marey等[17]也将口服普萘洛尔联合0.5%马来酸噻吗洛尔凝胶与单纯口服普萘洛尔治疗IPH进行疗效对比，结果发现77%的患者接受联合治疗后有良好反应，而单纯口服普萘洛尔组只有25%有效，两组之间有显著性差异。

3.3 口服和局部注射糖皮质激素：β受体阻滞剂广泛应用之前，口服糖皮质激素被认为是治疗IPH的主要药物。糖皮质激素可抑制血管内皮细胞分泌VEGF-A，从而阻止血管瘤生成。此外，它还能抑制其他促血管生成因子。糖皮质激素每天一次晨服2～3mg/kg，间歇性短疗程（2周），推荐作为治疗IPH的有效和安全的治疗方法[2]。口服糖皮质激素仅在血管瘤的增生期有效，如果口服时间过短，则会导致反弹效应。但是长时间使用糖皮质激素会产生副作用，例如库欣综合征、生长迟缓、高血压、糖尿病、感染风险、胃肠不适、免疫和肾上腺抑制。其副作用对婴幼儿身体发育影响较大，目前仅用于β受体阻滞剂治疗不成功时的备选疗法。

由于口服糖皮质激素的潜在不良反应，许多人已转向局部注射糖皮质激素治疗。最常见的治疗方法是病灶内注射曲安奈德（40mg）和倍他米松/地塞米松（46mg）的组合，最多注射1～5ml，已被广泛建议。Alsmman等[18]在一项前瞻性干预性研究中对33例增殖期伴有威胁视力的IPH患儿采用口服普萘洛尔联合曲安奈德病灶内注射治疗，注射时平均年龄（4.9±2.6）个月，随访6个月，有效率为85%。Xu等[19]也对口服普萘洛尔和皮损注射皮质类固醇激素进行了Meta分析，其中纳入425例IPH患儿。分析发现口服普萘洛尔的平均有效率为94.0%，皮质类固醇病灶内注射的平均有效率为82.3%，两者差异有统计学意义。普萘洛尔和类固醇的复发率相当。普萘洛尔组和类固醇组在减轻弱视发生率上前者优于后者，在IPH影响视力的情况下，口服普萘洛尔是治疗IPH更好的选择;口服普萘洛尔似乎比皮下注射皮质类固醇会引起更多的暂时性不良反应。

4  咪喹莫特局部涂抹

咪喹莫特具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节能力。国外有研究报道，咪喹莫特可影响血管瘤内皮细胞功能，且可诱导血管瘤内皮细胞凋亡[20]。该药物治疗的主要副作用为局部的红斑、糜烂及溃疡等。有研究[21]将眼部血管瘤每个病灶被均匀地分成两部分。一部分5%咪喹莫特乳膏1次/日，另一部分涂了0.5%的噻吗洛尔马来酸滴眼液，每日3次。经过16周的治疗，咪喹莫特和马来酸噻吗洛尔的有效率分别为81.4%和88.9%，差异无统计学意义，但噻吗洛尔在疗效时间、对病变颜色改变和安全性方面有明优势。因此，局部涂抹的β受体阻滞剂出现以后，咪喹莫特的使用逐渐减少。

5  硬化剂病灶内注射

有学者[22]局部注射博莱霉素治疗2例其他治疗方法失败的伴有弱视潜在风险的眼部血管瘤患儿，在这2例患者中，1岁之前每个月注射博莱霉素，分别使用了5次和9次注射，没有发现明显的副作用，从而预防了永久性感觉剥夺性弱视的发生;刘杉等[23]研究23例眼部血管瘤患者，对其使用博来霉素联合地塞米松局部注射治疗。总有效率达到100.0%，治疗前平均体积为（3.58±0.24）cm3 ，治疗后为（0.60±0.16）cm3 ，且并发症较少，包括注射后一过性体温升高，注射局部肿胀，短时间内均可消退，未见严重并发症出现。博来霉素联合地塞米松局部注射治疗眼周血管瘤可作为婴幼儿眼睑眶周血管瘤的有效治疗方法。

6  激光治疗

20世纪80年代以来，脉冲染料激光（PDL）已用于治疗血管病变，但其在治疗婴儿血管瘤中的作用尚存争议。激光能量可以被病变血管内的氧合血红蛋白特异性吸收，导致局部温度迅速升高，并造成血液凝固、管腔阻塞和血管内皮损伤。PDL波长595nm，与血红蛋白的吸收峰十分相近，最常用于IPH的治疗。但由于波长受到限制穿透力约1.2mm，故适用范围为局限于浅表性IPH，间隔时间4周，副作用包括皮肤萎缩，色素减退，睫毛永久脱落、瘢痕形成[24]。长脉冲1 064nm Nd：YAG激光渗透越深，风险更大，不适用于IPH。

7  手术治疗

临床中观察到迅速扩大的眼周血管瘤严重影响视力，建议进行早期外科手术干预。对口服β受体阻滞劑治疗婴幼儿血管瘤后疗效不佳者可辅助手术治疗。Men等[25]一项多中心回顾性研究中报道了对上睑下垂阻塞视轴，高度散光导致弱视，或因残留肿瘤而毁容的IPH采用了口服β受体阻滞剂治疗后辅助手术切除的治疗手段，其中4例患者因不能耐受药物相关副作用而需要手术治疗，11例患者尽管接受了药物治疗，但仍因眼周残留病变而接受手术，最后所有病例的上睑下垂均消失，视轴清晰，且随访无复发。Kurachi等[26]报道1例极早产的低出生体重婴儿（体重526g）的IPH，出生后2个月就发现单侧视力剥夺，在视觉敏感期，即使是短期剥夺单侧视力也可能导致婴儿的弱视，给患儿口服普萘洛尔2周后其病变未见减轻，但通过局部类固醇注射和提拉眼睑线后取得成功，最终肿块消退没有导致视觉障碍，提线技术是一种相对简单、安全和有效的治疗婴儿视力威胁血管瘤的手术方法。

综上，IPH由于其生长部位特殊以及潜在的并发症，直接关系婴幼儿视力发育，皮肤科医生、眼科医生、儿科医生应该具备IPH的专业知识、多学科的检查和管理方法，早期诊断及积极治疗，防止不可逆转的并发症出现。

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[收稿日期]2020-11-06

本文引用格式： 祖麗克热，丁媛.婴幼儿眼周血管瘤的并发症及其治疗研究进展[J].中国美容医学，2021，30（11）：169-172.