中医及中西医结合治疗IgA肾病5年疗效分析

朱逸云 王琳

摘要 目的：分析中醫及中西医结合方案治疗IgA肾病5年的临床疗效及安全性。方法：选取2002年1月至2012年12月上海中医药大学附属龙华医院肾病科收治的疗程满5年并具有完整随访资料的IgA肾病患者131例作为研究对象，按照实际用药情况分为中医组（n=63）和中西医结合组（n=68），观察治疗前后肾功能、24 h尿蛋白定量以及安全性指标的变化。结果：基线数据显示中西医结合组较中医组病情更重，对于轻-中度病理类型（40例，占30.53%），2组治疗前后血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义（P>0.05）;对于中-重度病理类型（91例，占69.47%），与治疗前比较，中西医结合组UPRO显著下降（n=53，P<0.05），SCr与肾小球滤过率（eGFR）比较，差异无统计学意义（P>0.05）;中医组在各项指标上比较差异无统计学意义（n=38，P>0.05）。5年患者累计生存率，中西医结合为97.1%，中医组为95.2%，2组生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）。中医组较中西医结合组不良事件更少。结论：中医及中西医结合治疗对IgA肾病均有一定的疗效。对于病理类型较重的IgA肾病，临床更倾向于中西医结合治疗，2组治疗均对远期肾功能具有保护作用，并且中医组治疗具有更少的不良反应，安全性更高。

关键词 IgA肾病;回顾性分析;轻-中度病理类型;中-重度病理类型;中医治疗;中西医结合治疗;患者累计生存率;远期疗效

Abstract Objective：To analyze the five-year clinical efficacy and safety of Integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of IgA nephropathy.Methods：A total of 131patients with IgA nephropathy who had been treated for 5 years from January 2002 to December 2012 with complete follow-up data were divided into a TCM treatment group and an integrated traditional Chinese and western medicine treatment group according to the actual medication status.The changes of renal function，24-hour urinary protein and safety indexes were observed before and after treatment.Results：From the baseline，the condition of the integrated traditional Chinese and western medicine group was more serious than that of the traditional Chinese medicine group.For the mild to moderate pathological type（40 cases，accounting for 30.53%），there was no significant change in SCr and URPO inthe two groups before and after treatment.For the moderate to severe type（91 cases，69.47%），UPRO in the integrated traditional Chinese and western medicine group（53 cases） decreased significantly comparing with before（P<0.05）.SCr and eGFR did not change significantly（P>0.05）.In the traditional Chinese medicine group（38 cases），there was no significant change in all indexes（P>0.05）.The 5-year cumulative kidney survival rate of integrated traditional Chinese and western medicine was 97.1%，and that of the traditional Chinese medicine group was 95.2%.There was no significant difference in the survival rate between the two groups（P>0.05）.The adverse events in the traditional Chinese medicine group were less than those in the integrated traditional Chinese and western medicine group.Conclusion：Both traditional Chinese medicine and integrated traditional Chinese and western medicine are effective in the treatment of IgA nephropathy.For the severe type of IgA nephropathy，integrated traditional Chinese and western medicine treatment is preferred clinically.Both of the two treatments have a protective effect on long-term renal function，and the traditional Chinese medicine group has fewer side effects and higher safety.

Keywords IgA nephropathy; Retrospective analysis; Mild to moderate pathological type; Moderate to severe pathological type; Traditional Chinese medicine treatment; Integrated traditional Chinese and western medicine treatment; Cumulative survival rate; Long-term effect

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.022

IgA肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是指以免疫球蛋白A（IgA）为主的免疫复合物在肾小球系膜沉积的一类疾病，最早由法国学者阐述并报道[1]。IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，其临床及病理表现多样，主要临床表现以血尿和（或）蛋白尿为主，并可伴有不同程度的高血压。流行病学调查显示，IgA肾病目前仍是我国最常见的原发性肾小球疾病，30%～40%的IgA肾病患者在确诊后20年内将发展成终末期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）[2]。

中医药在治疗IgA肾病中有着独特优势，许多临床和基础研究均证实中医药治疗不同病理以及临床表现的IgA肾病有较好疗效：对于反复上呼吸道感染后出现镜下血尿的患者能够调理体质，预防感染;对于使用激素及免疫抑制剂的患者能减轻其代谢紊乱、骨质疏松等不良反应，并且在撤减过程中预防蛋白尿反跳;对于肾功能减退的患者能够降低其血清肌酐、减缓肾纤维化，延缓进入ESRD的进展[3]。为进一步观察中医药治疗IgA肾病的远期疗效，现采用回顾性研究对中医及中西医结合方案治疗IgA肾病的5年疗效及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2002年1月至2012年12月上海中医药大学附属龙华医院肾病科收治的疗程满5年并具有完整随访资料的IgA肾病患者131例作为研究对象，按照实际用药情况分为中医组（n=63）和中西医结合组（n=68）。经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准（伦理审批号：2020LCSY064）。

1.2 诊断标准 根据王海燕《肾脏病学》诊断标准，经肾穿刺检查符合IgA肾病病理诊断。同时根据病理表现，对病理进行分层。Lee Ⅲ级及Hass Ⅲ级以下，以系膜增生、局灶节段增生为主者定义为轻-中度病理类型;Lee Ⅲ级或Hass Ⅲ级及以上，或伴有小球硬化、小管间质萎缩、细胞新月体者定义为中-重度病理类型。

1.3 纳入标准 1）经肾穿刺活检明确诊断为IgA肾病的患者;2）性别、年龄、民族不限;3）随访时间满5年;4）具有完整的随访资料。

1.4 排除标准 1）继发性IgA肾病;2）单纯镜下血尿、初诊时24 h尿蛋白定量≤0.15 g;3）初诊时EPI公式计算eGFR（EPI公式）<15 mL/（min·1.73 m2）;4）合并心、脑、肺等其他器官严重病变者。

1.5 脱落与剔除标准 1）每半年随访次数小于1次，实验室检查不全者;2）病例资料不完整，无完整中医四诊及中药处方者。

1.6 治疗方案

中医组：

轻-中度病理类型：治以肾平方（由生地黄12 g、女贞子12 g、墨旱莲12 g、生蒲黄9 g、龟甲12 g、生蒲黄10 g、苍术12 g、白术12 g、白花蛇舌草30 g、薏苡仁30 g、山药15 g组成）加减为主辨证治疗。

中-重度病理类型：治以尿B+尿C方（由柴胡9 g、黄芩12 g、白术12 g、枸杞子15 g、菊花12 g、白芍20 g、黃芪30 g、葛根15 g、川芎15 g、黄精20 g、杜仲15 g组成）加减为主辨证治疗。

随证加减：湿热重者加紫花地丁、薏苡根、藤梨根等;脾肾阳虚者加用淫羊藿、补骨脂、淡附子等;瘀血重者可加桃仁、红花、莪术等;咽喉肿痛等风热表证者可加络石藤、西青果、挂金灯等;尿蛋白较多者加僵蚕、藤梨根、金雀根等;以血尿为主要表现者加马鞭草、龙葵、凤尾草等。

加水500 mL，文火煎至200 mL，分早晚2次温服。以上所有饮片由龙华医院中药房提供。

中西医结合组：

中西医结合组在运用上述中药治疗的同时，使用激素和（或）免疫抑制剂。68例患者中，35例患者单用醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，生产批号：H33021207）、甲泼尼龙（PfizerItaliaS.r.l.，意大利，生产批号：H20110064），4例单独使用雷公藤多苷（湖南千金协力药业有限公司，生产批号：Z43020138），3例单独使用来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司，生产批号：H20000550），1例单独使用骁悉（上海罗氏制药有限公司，生产批号：H20031240），其余25例为激素联合一种免疫抑制剂，如骁悉、环孢素A（杭州中美华东制药有限公司，生产批号：H10960122）、来氟米特、雷公藤）。

1.7 随访及观察指标 基线期定义：以开始服用中药时为基线期。终点时间定义：所有患者均治疗满5年，第5年的末次随访为终点时间;终点事件：1）进入终末期肾病或肾脏替代治疗;2）临床死亡。

根据化验单数据及病例资料，收集入选患者的一般信息及其服药前后相关实验室检查数据（包括血肌酐、血尿素氮、血尿酸、eGFR（EPI）、24 h尿蛋白定量）。记录和分析患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、病理分级、病史及使用药物情况等。根据病理轻重进行分层，观察随访5年2组治疗前后指标变化;同时对于血清肌酐正常者以及血清肌酐升高者分别进行蛋白尿、血清肌酐的疗效评价;记录2组患者慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）进展情况;并记录患者终点事件及不良事件的发生情况;计算患者累计生存率。

1.8 疗效判定标准 参考中药新药临床研究指导原则（1993年）：1）对于血肌酐在正常范围内的患者，以24 h尿蛋白定量为疗效评价指标，分为：完全缓解：24 h尿蛋白定量≤0.2 g，肾功能正常;显著缓解：24 h尿蛋白定量减少≥40%，肾功能无明显改变;部分缓解：24 h尿蛋白减少<40%，肾功能无明显变化;无效：24 h尿蛋白无减少或增加，肾功能恶化（血肌酐>104 μmol/L）。2）对于血肌酐升高的患者，以血肌酐为疗效评价指标。显著缓解：血肌酐下降≥20%。部分缓解：10%≤血肌酐下降≤20%。稳定：血肌酐下降或上升<10%。无效：血肌酐升高>10%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料服从正态分布的采用均数±标准差（±s）表示，不服从正态分布的采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]进行描述。其中符合正态分布的用t检验，非正态分布的用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 本研究纳入符合标准的患者共131例，其中中西医结合组68例，中医组63例;男性77例，女性54例，年龄16～60岁;有110例（83.97%）患者使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）药物治疗。与中西医结合组比较，中医组血清肌酐、尿素氮、尿酸、24 h尿蛋白定量较低，eGFR（EPI）较高，病理分型与CKD分期较轻，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者轻-中度病理类型随访5年2组治疗前后疗效比较 中西医结合组与中医组治疗5年各项指标较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。中西医结合组24 h尿蛋白定量较中医组下降趋势更为显著，但由于例数较少，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 2组患者中-重度病理类型随访5年2组治疗前后疗效比较 与治疗前比较，中西医结合组治疗5年后24 h尿蛋白较下降，差异有统计学意义（P<0.05），余各项指标治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。中医组治疗5年各项指标较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 2组患者中-重度病理类型治疗前后CKD分期变化比较 与治疗前比较，中-重度病理类型的中西医结合组与中医组治疗前后的CKD1-2期患者数均有所增加，CKD3期患者数均有所减少，差异无统计学意义（P>0.05）。到达终末期（CKD4期、CKD5期）患者2组治疗前均为0例，治疗后中西医结合组有2例，中医组有3例。见表4。

2.5 2组患者疗效比较 肌酐正常患者中，中西结合组总缓解率为71.34%，中医组总缓解率为66.67%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。肌酐升高患者中，中西结合组总缓解率为66.67%，中医组总缓解率为58.33%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.6 2组患者终点事件及患者累计生存率比较 中西结合组5年到达终点事件2例，中医组5年到达终点事件3例。中西结合组5年生存率为97.1%，中医组5年生存率为95.2%，2组差异无统计学意义（P>0.05）。见图1。

2.7 不良事件 中西结合组肝损有5例，肺部感染后停免疫抑制剂1例，带状疱疹后停免疫抑制剂1例，雷公藤导致停经1例。中药组肝损有3例，余无其他不良反应。

3 讨论

IgA肾病是呈进展性的疾病，不同个体预后差异较大。成人发病后10年的患者累计生存率为80%～85%[4]，5%～30%的IgA肾病患者可以完全缓解[5]，但仍有25%～30%的患者会在20年内进展为ESRD[6]。目前本病的病因及发病机制仍然尚不明确，故在治疗上尚无针对其病因治疗的特效方法。西医主要依靠饮食控制（低盐优质低蛋白饮食）、ACEI/ARB类降压药、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝、鱼油及扁桃体切除术等治疗手段[6-8]。其中激素和免疫抑制剂在经过支持治疗后蛋白尿仍大于1 g/d時应用较为广泛，但患者同时也需承受其带来的不良反应风险，并影响最终的疗效。在近期发表的两项大型多中心随机对照试验中也证实了这一点，STOP试验[9]中加用免疫抑制疗法组的患者不良事件发生率更高，强调了支持治疗的重要性，同时质疑了免疫抑制疗法对有进展风险的IgA肾病的治疗价值。在TESTING[10]试验中，由于全剂量的糖皮质激素严重不良事件风险增加，故不得不提前终止试验，其治疗的安全性受到质疑。中医药对IgA肾病的治疗疗效确切，并且具有较少的不良反应。

本研究纳入131例在我科接受包括中医药治疗随访满5年的IgA肾病患者，其中将近70%患者为中-重度病理类型，在临床上属于难治性且预后欠佳的患者。对于这部分患者，研究提示中西医结合组在降低蛋白尿方面疗效较中医组更为显著，但2组的血清肌酐在治疗前后无明显差异，提示在长期肾功能的保护中，2组治疗均有一定疗效。而对于病理类型较轻的患者，中医组及中西医结合观察组在治疗前后，血清肌酐、尿素氮、尿酸、24 h蛋白尿定等各项指标均能维持在相对稳定的状态，2组治疗均能延缓疾病进展。但考虑到2组基线不同，故未做不同病例类型的组间差异比较。按初始血肌酐值分层分析提示，对于血肌酐水平正常的患者，经过治疗2组均能降低蛋白尿;对于血清肌酐升高患者，2组治疗均能使血清肌酐得到改善，延缓CKD进程。5年生存率中西结合组与中医组差异不明显，同时与中西医结合组比较，中医组不良事件风险较小。

相较其他中心的研究：李洁等[11]对219例IgA肾病患者进行了5.33年的随访，其1、3、5、7年患者累计生存率分别为100%、100%、98%、96.1%，其5年生存率与本研究相近。而本研究病理类型更重，临床病情更重，血清肌酐基线为（102.00±68.50）μmol/L，而其基线则为（78.05±31.28）μmol/L，故本研究的疗效应更为显著。杨念生等[12]对317例IgAN患者进行43.15个月的随访，以血肌酐翻倍为终点事件，其1、3、5年的生存率分别为99.5%、93.1%、84.5%。与其比较，本研究的患者累计生存率较其明显提高。与王格等[13]的研究结果5年患者累计生存率93%比较也略有提高;与Chacko等[14]研究64%、Li等[15]研究85.7%的5年患者累计生存率比较，疗效则更为显著。

本研究发现中医及中西医结合2种方案对IgA肾病均有一定的疗效，对于远期肾功能均有保护作用。对于病情相对较轻，病理类型较轻的患者，并非一定需要使用激素、免疫抑制剂，中医药治疗不失为控制疾病进展的有效方法。对于病理类型较重的患者，中西医结合治疗比单纯中医药治疗更为适合，对于降低蛋白尿更为有效。

本研究通过回顾性队列分析，较为系统的总结了本中心IgA肾病的远期临床疗效。不足在于，研究为回顾性研究，病例数较少，失访病例较多;同时由于患者来自全国多个中心，其病理诊断标准不一致，并且在西医治疗中涵盖了单纯激素、激素联合免疫抑制剂、单纯免疫抑制剂等多种治疗，缺乏一定的统一性。未来可开展更为严谨的前瞻性队列研究进一步观察中西医结合和中医诊疗方案的疗效。

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（2020-04-02收稿 责任编辑：楊燕）