以反复心力衰竭及肾周感染为特征的免疫球蛋白G4相关疾病1例

蔡凤丹，杨海峰，林文秋，梁嘉华，陈雪吟，包崑

免疫球蛋白G4（IgG4）相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的纤维炎症性疾病，可累及多个器官，具体发病机制未明，其包含一系列特定的病理学、血清学和临床表现特征，早期诊断、及时治疗可有效避免IgG4-RD 对受累器官产生不可逆的损害和严重并发症。本研究回顾分析1例以反复心力衰竭（心衰）及肾周感染为主要起病表现的IgG4-RD 的临床资料，并结合文献进行总结探讨如下。

1 临床资料

51 岁，男性，因“反复活动后胸闷气促，伴进行性加重及双下肢浮肿2月余”于2020年1月11日至广州中医药大学第二附属医院心血管科住院。既往有高血压病史5年及肾结石病史十余年，曾行左侧输尿管切开取石术、右侧输尿管激光碎石术。2月前出现上述症状，于当地医院给予利尿等对症处理，症状稍有改善。此次再发入院，病人症见活动后胸闷气促明显，可平卧，双下肢浮肿。查体：左下肺可闻及少许湿性啰音，心率齐，心界左下扩大，双下肢中度凹陷性浮肿。实验室检查：血常规：血红蛋白98 g/L；尿常规：白细胞347.2个/微升，尿潜血1+，红细胞13.9个/微升，尿蛋白质±；血液生化：血肌酐260 μmol/L，白蛋白32.6 g/L，钾离子5.52 mmol/L，白蛋白/球蛋白（A/G）：1.0；脑钠肽376.2 ng/L。心电图：窦性心律，T 波异常。全胸片：肺淤血并间质性水肿，心脏增大，两侧胸腔少量积液。心脏彩超：射血分数：68%，左心扩大，右房稍大；左室壁增厚；少量心包积液。泌尿系彩超：右侧输尿管上段扩张并右肾轻度积液，考虑远端梗阻可能，右肾集合系统及输尿管壁稍增厚、欠光滑，合并感染不除外。双肾+盆腔CT 平扫：（1）双肾肿胀，双肾周多发渗出，考虑感染；左肾实质高密度影，考虑出血与复杂囊肿鉴别；双肾多发结石，双肾盂肾盏轻度扩张积液；（2）双侧输尿管上中段炎症，右侧为著，伴右输尿管上段轻度扩张积液；右侧输尿管上段局部管壁增厚。（3）右侧肾上腺区低密度影肿块（4.2 cm×3.3 cm），未除腺瘤。（4）心包、双侧胸腔少量积液，双肺下叶膨胀不全。

给予呋塞米利尿，倍他乐克、马来酸依那普利控制血压等内科治疗后，心衰症状有好转。根据影像学检查，因未排除肾梗阻，考虑有双侧肾脓肿、双侧肾积脓，遂转泌尿外科行双侧输尿管镜检+双J管置入术。术后于1月21日复查血肌酐212 μmol/L，因症状改善，病人要求出院。

2020年2月24日病人再次因“呼吸困难、双下肢浮肿”入院，住院期间出现尿量进行性减少，尿量20～700 mL/24 h，完善检查：尿蛋白质±，尿白细胞63个/微升，尿红细胞2547个/微升；血肌酐464 μmol/L；脑钠肽前体（NT-Pro BNP）7467 ng/L；C 反应蛋白（CRP）8.7 mg/L；心脏彩超：射血分数75%，全心扩大，中量心包积液。泌尿系彩超：双肾及肾周回声异常，考虑肾脏感染声像。双肾实质弥漫性改变。双肾少量浑浊积液。胸部CT：右肺上叶、左肺下叶炎症，以双肺下叶为著并双肺膨胀不全，心包及双侧胸腔中量积液，纵隔多发淋巴结肿大。予以抗感染、利尿等处理，因反复心衰、肾衰难以改善，尿少，于2月26日至3月2日期间共行5次血液透析，并转入肾内科。再行相关检查：尿白细胞1607个/微升，尿红细胞1890个/微升，尿蛋白2+，亚硝酸盐阳性；24 h 尿蛋白定量：2129 mg/24 h。中段尿培养提示：近平滑念珠菌，氟康唑敏感。脑钠肽694.5 ng/L。免疫六项：IgG 21.15 g/L（参考值范围为7～16 g/L）；CRP 7.4 mg/L；补体C40.52 g/L（参考值0.1～0.4 g/L）、补体C3 未见异常；总免疫球蛋白E（IgE）225 IU/mL。自免16 项：抗核抗体：阳性，余阴性；血管炎抗体、血游离轻链、血清免疫固定电泳未见异常。腹部CT 提示：双肾肿胀，双肾周多发渗出，考虑感染，较前明显；左肾实质高密度影，考虑出血与复杂囊肿鉴别同前；双侧尿路DJ 管置入后改变；双肾多发结石。先后予头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他汀钠、氟康唑抗细菌联合抗真菌治疗，并继续维持性血液透析治疗。

至2020年3月19日病情仍未稳定。复查CT 仍示双肾肿大、肾周病灶，考虑抗感染治疗效果不理想，予行肾周穿刺引流术。术中见双肾周中等偏低回声区，厚者约3 cm，穿刺进入肾周后回抽仅少许暗红色凝固血块，无明显液体抽出，排除脓肿可能，考虑慢性出血引起。术后逐步停用抗生素，复查尿白细胞2112个/微升，尿红细胞17.2个/微升，尿蛋白2+，尿亚硝酸盐阳性。

3月21日，因病人自诉近期有右侧颌下、颈部淋巴结肿大，遂行颌下肿物穿刺活检术。颌下淋巴结病理提示颌下腺体萎缩，可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，显著纤维组织增生。免疫组织化学：IgG4（+）、IgG（+），其中IgG4+/IgG+细胞＞60%，IgG4+细胞＞100个/高倍视野，病理诊断：符合炎症性病变，考虑为IgG4相关性硬化性颌下腺炎。

3月31日，再行肾穿刺活检术，肾组织病理：免疫荧光：冰冻切片标本未及肾小球。光镜检查：共检及肾小球14个，其中肾小球球性硬化8个，肾小球节段性硬化0个。肾小球新月体形成0个。肾小球系膜基质呈节段性轻微增多。毛细血管内皮细胞未见明显增生。毛细血管基底膜呈节段性空泡变性。肾小球内未见明显嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞呈弥漫性空泡变性及颗粒性，部分近曲小管上皮细胞坏死脱落。部分肾小管萎缩，肾间质轻度-中度纤维化，伴局灶性间质水肿，散在小灶状淋巴细胞、单核细胞和个别散在浆细胞。肾小动脉管壁增厚，伴管腔轻度狭窄。刚果红染色：阴性。送检组织中另见部分为肾被膜组织：见弥漫性纤维增生，部分区域水肿，伴有灶性或散在分布的淋巴细胞和浆细胞浸润，浆细胞浸润在局限较为显著，免疫组织化学染色结果：CD138（+），CD38（+），IgG（+），IgG4（＞10个/高倍视野）。病理诊断：（1）符合IgG4-RD 病理特征——病变主要累及肾被膜和小灶累及肾实质。（2）局灶性肾小球硬化和小灶慢性肾小管间质损伤。（3）合并急性肾小管间质损伤。

同时血清免疫球蛋白IgG4 报告回复20.8 g/L（参考值0.05～1.54 g/L）。综合判断，病人IgG4-RD诊断明确，即开始给予甲泼尼龙40 mg/d 静滴，出院时改泼尼松40 mg/d口服，后每周减量5 mg/d至停用激素。后病人无明显胸闷心悸，尿量逐渐增多，双下肢无浮肿，停止血液透析治疗。

2 结果

2020年5月随访复查各项指标较前好转，如表1 所示。胸片：双肺未见病变，主动脉型心；泌尿系彩超：双肾及肾周回声异常，考虑肾脏感染声像，双肾实质弥漫性改变，考虑肾功能损害声像，双肾少量积液；心脏彩超：射血分数75%，全心扩大，少量心包积液。2020年8月电话随访病人未诉复发。

表1 以反复心力衰竭及肾周感染为特征的免疫球蛋白G4相关疾病1例治疗期间实验室检查结果

3 讨论

IgG4-RD 是一种累及多器官的免疫介导的纤维炎症性疾病，目前确切患病率尚未清楚，据报道该病的日本患病率为0.28～1.08 例/10 万人口，略好发于老年男性，为女性2～3倍，但目前认为这一估值应该是严重低估实际患病率。随着对疾病认识的不断深入及全球认可标准的确立，应开展更为严谨的流行病学研究。

发病机制方面，目前IgG4-RD 的发病机制仍未完全清楚，但目前越来多证据认为该病为自身免疫性疾病，B细胞、浆母细胞、T淋巴细胞在发病过程起到重要作用。B 细胞、浆母细胞遇到某种抗原后引发T 淋巴的局部免疫，产生成纤维细胞因子、γ 干扰素细胞因子、转化生长因子-β 细胞因子，促进不同器官纤维化。

IgG4-RD 为多器官系统疾病，常表现为受累器官中亚急性包块或器官弥漫性肿大，病理多提示富含IgG4+浆细胞的浸润及“席纹状”为特征的不同程度纤维化，伴血清IgG4 升高。2012年国际上首次公布了该病的综合诊断标准，使其诊断得以规范化，2015年发表了首个IgG-RD 国际指南共识，对指导该病的临床实践有重要意义。据报道其累计括颌下腺（52%）、泪腺（33%）、腮腺（27%）、胰腺（41%）、胆管（19%）、胆囊（7%）、淋巴结（ 26%）、肾（13%）、肺（12%）、腹膜后（9%）等，累及肾脏系统损害时称之为IgG4-RKD（IgG4-releated Kidney Disease）。

本例病人以反复心衰及肾周感染为主要起病表现，伴进行性的血肌酐升高，双肾CT 提示肾周弥漫性肿大，经过颌下淋巴结及肾组织活检，方才明确诊断为IgG4-RD。回顾分析本病例，起病之初以心血管系统损害及肾周感染为主要表现，导致临床在诊断上困惑甚久，故对此展开文献学习及讨论。

3.1 IgG4 相关性心血管疾病

目前相关文献报道的IgG4-RD 合并的心血管系统损害有主动脉炎、动脉炎、炎性动脉瘤、心包炎，冠状动脉周围瘤，这些并发症可能会恶化心脏的收缩和舒张功能。主动脉炎、主动脉周围炎是IgG4-RD 血管病变的主要典型表现。Sakamoto 等报道超过50% 冠状动脉狭窄病人中IgG4 和可溶性白细胞介素-2 受体含量较高，提示IgG4 相关免疫炎症与冠状动脉粥样硬化的发病机制有关。IgG4 相关的缩窄性心包炎病例较少，诊断主要依据影像学检查，胸部CT 可见心包明显增厚，心导管插入术可见右心房右心室压力增大，但确诊主要依据心包切除术后病理活检。Horie等发表了一例IgG4-RD 自身免疫性胰腺炎合并心包增厚，表现为呼吸困难及双下肢水肿，伴有心包积液和胸腔积液，经胸部CT 对比增强诊断合并IgG4-RD 心包炎；Kabara 等报道了一例进行性劳力性呼吸困难，全身水肿和心包积液为表现，后通过心包积液细胞学检查确诊了IgG4 相关缩窄性心包炎；Ibe 等报道了一例以右心衰竭为主要表现，后通过心包病理活检确诊IgG4-RD渗出性缩窄性心包炎。

IgG4 相关性心血管疾病的诊断标准尚未明确，其临床症状也缺乏特异性。据报道，除符合IgG4-RD 表现之外，在实验室指标上，IgG4 累及心血管损害时常伴有血沉，CRP，血清IgG、IgG4、IgE 的升高，IgG4 通常≥1.35 g/L，抗核抗体（+），A/G 比例降低。病理学活检是其目前最重要的诊断依据，但是由于活检难度及风险，多先进行18FDG-PET 检查发现炎症部位再行病理学活检。有报道提出心包积液细胞学检查IgG4+浆细胞的浸润有助于诊断。

本病例报告的早期心脏受累的表现，与既往所报道的IgG4-RD相关心血管病变表现不同。该病人为中青年男性，既往无相关心血管疾病病史，发病时间较短，以反复活动后胸闷气促，伴双下肢浮肿为主要表现，入院心电图提示心肌缺血，心脏彩超表现为全心扩大，心包积液明显，经治疗后心功能、心包积液明显改善，由此，是回顾病史后考虑IgG4-RD 累及心血管系统损害可能的主要原因，但病人无缩窄性心包炎以右心衰竭为主的全身循环瘀血表现如颈静脉怒张、肝脾肿大等，影像学亦无心包增厚，其胸片提示的心包积液合并肺淤血考虑为左心衰竭的表现，但病人未能完善冠状动脉造影和心包积液的细胞学检查，未能明确是否具有IgG4-RD累及心血管系统损害，故其影响机制也有待进一步探究。

3.2 IgG4升高相关感染性疾病

IgG4-RKD最常见的表现为IgG4 相关的小管间质性肾炎、膜性肾病和IgG4 相关的后腹膜性尿路梗阻继发的梗阻性肾病。IgG4-RD 的泌尿系统损害可导致急性肾损伤，乃至进展为慢性肾功能不全。2011年日本肾脏病学会提出IgG4-RKD 诊断标准：（1）肾损伤表现如尿化验异常或尿标记物或肾功能减退，同时伴血清IgG升高、低补体血症或血清IgE升高；（2）肾脏影像学异常（增强CT 检查示多发性低密度灶、弥漫性肾脏增大、血管稀少的单个团块、肾盂表面规则的肾盂壁肥厚）；（3）血清IgG4 升高（IgG4≥135mg/dl）；（4）肾脏组织学表现（密集的淋巴浆细胞浸润，IgG4+浆细胞＞10/高倍镜视野或IgG4+/IgG+＞40%）；（5）肾外器官的组织学表现：密集的淋巴浆细胞浸润，IgG4+浆细胞＞10/高倍视野（和）IgG4+/IgG+浆细胞＞40%。有研究表明IgG4-RKD 除肾脏受累外，均有1个以上的泌尿系统之外的脏器受累，平均受累器官的数量为（4.38±1.55）个。

本病例肾活检结果符合IgG4-RD 病理特征，但有意思的是，病变主要累及部位为肾被膜，而肾实质除了邻近被膜区域有小灶累及外，大部分肾实质区域并无IgG4 相关间质性肾炎表现。所以认为合并的急性肾小管损伤可能是导致本病例急性肾衰的主要原因。进一步推测，肾被膜显著炎症和增生，继发性加重肾梗阻、影响肾血供，肾缺氧缺血，可能是合并急性肾小管损伤的一种潜在机制。

在临床上，IgG4-RD 和感染性疾病的鉴别常常存在困难。一方面，真菌以及寄生虫等各种病原微生物感染都可以导致IgG4 阳性浆细胞浸润和或血清IgG4 浓度升高，出现类似IgG4-RD 的临床表现；另一方面，IgG4-RD 相对罕见，临床特征也可能类似于感染性疾病，导致IgG4-RD被误诊。

但是，本病例的特殊之处在于同时存在肯定的IgG4-RD 和感染性炎症（经过病理和实验室检查证实）。两种疾病的叠加的机制推测：IgG4-RD 主要累及肾被膜，导致肾周结缔组织增生，肾实质压迫、血液受阻，缺血缺氧，加上本例病人基础病：肾结石和梗阻，导致继发性感染性炎症。本例病人早期因肾脏CT 表现及尿培养的结果被误考虑为梗阻引起肾积脓，予行双侧输尿管镜检+双J 管置入术后，病人之后仍出现血肌酐进行性地升高，抗感染治疗效果不佳，提示我们未排除合并其他肾脏活动病变。当感染合并IgG4-RD 时不解决原发因素，则单纯的抗菌治疗效果不佳，病情出现反复、进展甚至加重可能。

所以，既往大家都关注于IgG4 相关的小管间质性肾炎、膜性肾病等特征性的病变，是否忽视了IgG4-RD 也是导致尿路或肾周感染诱因的可能，这是值得反思的。当感染合并IgG4-RD表现如器官肿胀和炎性渗出、血清IgG4 升高，却没有感染性疾病的症状如发热等表现，单纯抗感染无效时应考虑免疫相关性IgG4-RD，反之亦然。总之，目前尚无有效方法可帮助鉴别IgG4 免疫性疾病与感染模拟的IgG4 升高，需要更多类似病例的归纳总结或研发新的实验室指标帮助判断。

其他方面，该病人颌下淋巴结肿大，与既往报道相同。当病人出现无症状性淋巴结肿大，伴或不伴有该综合征的其他临床或实验室异常，都必须视为一个IgG4-RD 警钟。病人最终因行淋巴结及肾活检病理最终确诊，提示我们临床与病理综合判断的重要性，须及时对受累部位进行组织病理活检。早期诊断、及时治疗对避免受累器官的不可逆损害和严重并发症至关重要。

本研究报告了1例早期以反复心衰及肾周感染为主要起病表现，与既往文献报道的IgG4-RD 表现存在不同，症状表现较混淆，加重诊断难度，造成疾病诊断延误，在临床中应引起注意，应对该类疾病仔细进行诊断及评估。