胆囊混合型腺神经内分泌癌合并胆管囊肿一例

王城，王高超，武步强

（长治医学院附属和平医院 肝胆外科，山西 长治 046000）

胆囊神经内分泌癌临床少见，而胆囊混合型腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）更是一种极其罕见的胆囊癌亚型。MANEC诊断较为困难，预后较差。胆管囊肿目前在临床的发病率呈逐渐上升之势，但关于MANEC和胆管囊肿这两种疾病是否存在关联，目前国内外还未见报道。现将长治医学院附属和平医院对一例胆囊MANEC合并胆管囊肿诊治情况报道如下。

病例

患者女性，47岁，主因“间断上腹胀、腹痛1个月，加重9 h”入院。既往体健。于当地医院行腹部彩超提示：肝外胆管上段局部呈囊袋状扩张，胆囊壁毛糙，建议进一步检查。遂至长治医学院附属和平医院行MRCP（图1）提示：胆囊充盈，底体部囊壁不均匀增厚，内壁凹凸不平；胆囊窝内少许液性信号影；胆总管中上段局限性囊状扩张，最宽处约3.0 cm，胆囊管、肝总管扩张；肝内胆管、胆总管下段未见明显扩张；胰管走行自然，未见扩张。术前影像学检查未发现肝转移。肝功能检查示：血清白蛋白（ALB）39.2 g/L，血清碱性磷酸酶（ALP）173 U/L，血清γ-谷氨酰基转移酶（γ-GGT）218.7 U/L；肿瘤学标志物：CA724 0.90 U/mL，CA199 12.59 U/mL，CA125 13.89 U/mL，CEA 4.20 μg/L。术前诊断为：（1）胆囊占位性病变；（2）胆总管囊肿（I型）。诊疗经过：术中探查胆囊底部一隆起肿物，位于肝侧与腹侧交界处，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm。游离胆囊及肝门部粘连网膜，可见肝外胆管呈囊性扩张，上界距左右肝管汇合处约1.0 cm，下界约达胆管胰腺段水平，囊肿最大直径5 cm。术中冰冻病理诊断为胆囊混合性腺神经内分泌癌，见图2。遂决定行胆囊癌根治+肝部分切除+胆总管囊肿切除+胆总管空肠吻合术。术后患者恢复良好，术后病理示：肝脏组织未见癌，边缘见中性粒细胞浸润，部分肝细胞脂肪变性，肝细胞内於胆，汇管区慢性炎细胞浸润；胆总管囊肿伴慢性炎；淋巴结未见转移（8a组0/1，8p组0/4，12 组0/2），见图3。免疫组化示：胆囊为混合性癌，部分为中-低分化腺癌，部分为神经内分泌癌，CK7（+），CK20（-），CgA（部分+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），切缘阴性，见图4。患者术后恢复可，顺利出院，目前仍在随访中。

图1 术前MRCP检查可见胆囊占位和胆总管囊肿I型

图2 肿瘤组织术中冰冻病理学结果（HE，×40）

图3 术后肝脏大体标本及肝脏、胆管、淋巴组织病理图片

图4 免疫组化结果（×40）

讨论

根据世界卫生组织在2019年发布的消化道肿瘤分类标准[1]，混合型腺神经内分泌癌（MANEC）是指可见其腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌癌形态特点的上皮性肿瘤，每种成分均大于30%，且均为恶性。胆囊神经内分泌癌发病率不足5%，仅占胆囊原发恶性癌的2%左右[2]，而MANEC更是一种极其罕见的胆囊癌亚型，其发病率并未得到完全统计，国内报道较少[3]。

关于胆囊MANEC的起源目前并不确定，因为正常的胆囊黏膜不会产生神经内分泌细胞[4]。目前较多学者认为胆囊MANEC的发生有三种可能理论机制，第一种为化生-不典型增生-癌理论，其认为胃肠上皮化生在慢性胆囊炎中经常发生，关于神经内分泌肿瘤的来源可能是化生黏膜中包含的神经内分泌细胞；第二种为肿瘤干细胞理论，其认为干细胞是分化为混合性胆囊肿瘤的主要肿瘤成分；第三种为新陈代谢理论，其提出原发性单相胆道腺癌易于发生化生转化，从而引起继发性肿瘤，另外，其推断正常胆管上皮中的神经内分泌分化若受到了有效抑制，此抑制机制的丧失可能会导致神经内分泌上皮化。本例患者合并有胆管囊肿，推测可能是由于胆管上皮异常增殖，导致了胆管上皮的神经内分泌分化受到有效抑制，继而引起MANEC。

胆囊MANEC常表现出非特异性症状，如腹痛、上腹不适或黄疸，在所有病例中，仅3.3%～3.7%表现出激素相关综合征[5]。另外，虽然腹部超声、CT、MRI、PET/CT及生长抑素受体显像可以提供一定的诊断信息，但最终确诊还需依靠病理诊断及免疫组化检测。本例患者合并胆管囊肿，对于胆管囊肿与胆囊MANEC是否有相关联系，还需进一步研究证明。因此，对于其诊断来说，仍然存在着一定的难度及挑战性。

目前对于胆囊MANEC治疗首选个体化和综合化的治疗策略，包括手术、化疗、放疗、肽受体介导的放射性核素疗法（PRRT）和分子靶向治疗。有相关文献报道了不同的手术方法，如单纯胆囊切除术、胆囊切除术加肝段切除术和淋巴结清扫术[6]。有研究表明，仅进行胆囊切除术后，有74%的患者会发生复发和转移[7]。对于早期胆囊MANEC（例如T1N0M0），建议进行胆囊切除术，但腹腔镜胆囊切除术可能会导致胆囊MANEC发生腹腔内扩散。对于晚期患者，胆囊切除术加肝段切除术和淋巴结清扫术可以提高5年总生存率[8]。本例患者合并有胆管囊肿，且胆囊肿瘤位置位于肝侧和腹膜交界处，术中冰冻病理报告肿瘤浸透肌层达周围脂肪组织，因此我们进行了根治性切除术。另外，国内外相关文献报道了全身化疗可以使肿瘤缩小，缓解患者的症状，增加中位生存时间[9-10]。有关研究还发现生长抑素类似物可以通过调节增殖和凋亡的信号转导直接抑制肿瘤细胞的生长，同时亦可以缓解因激素释放而导致的神经内分泌症状。此外，程序性死亡受体-1等免疫治疗，目前仍处于临床研究阶段，不过其可以为胆囊MANEC的治疗提供了一个新的方向。

胆囊MANEC十分罕见，且本病例还合并有临床上同样较少见的胆管囊肿，因此，我们对本例患者进行了根治性切除手术，尽管现阶段尚难以判断根治性手术能否为此类患者带来长期利益，但确实为晚期胆囊MANEC的治疗策略提供了宝贵的经验。