乌司他丁治疗脓毒症急性肾损伤的临床疗效分析

施云弟 刘火根 雷祖陈 顾凌

（福建医科大学附属闽东医院重症医学科 福建福安355000）

脓毒症是机体对感染反应失调而引起危及生命的器官功能障碍的临床综合征，因发病率高、死亡率高而备受关注[1]。脓毒症急性肾损伤（SAKI）较为常见，与患者不良预后密切相关。尽管抗感染、抗炎等治疗措施已有较大进展，但SAKI病死率仍高达30%以上，且幸存者大多遗留不同程度的肾损伤[2]。乌司他丁（UTI）是一种广谱的蛋白酶抑制作用的糖蛋白，具有抑制炎症反应，减轻内皮细胞及组织损伤等作用[3]，在脓毒症治疗领域受到关注。本研究进一步观察研究UTI在SAKI中的作用。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年6月~2019年12月本院ICU治疗的84例SAKI患者临床资料，根据使用UTI与否分成对照组和UTI组，各42例。UTI组男26例，女16例；年龄22~82岁，平均（51.8±9.4）岁；原发疾病：下呼吸道感染19例，泌尿道感染9例，肠道感染3例，重症胆管炎3例，血流感染4例，皮肤软组织等感染4例。对照组男25例，女17例；年龄21~76岁，平均（52.4±8.9）岁；原发疾病：下呼吸道感染21例，泌尿道感染7例，肠道感染5例，重症胆管炎3例，血流感染2例，皮肤软组织等感染4例。两组基线资料（年龄、性别以及原发疾病）比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合脓毒症的国际诊断标准。（2）符合改善全球肾脏病预后（KDIGO）工作组关于急性肾损伤相关诊断标准[4]：48 h内血清肌酐（SCr）水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或持续6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。（3）急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE-Ⅱ评分）≥15分。（4）年龄＞18周岁。排除标准：（1）对UTI过敏者。（2）入住ICU不足72 h者。（3）合并肾血管炎、肾小球肾炎等肾脏疾病者。（4）合并免疫功能不全者。（5）合并恶性肿瘤患者。

1.3 治疗方法 两组均予以规范性治疗，包括早期液体复苏、抗感染、使用缩血管药物、机械通气等综合治疗，必要时行床旁血液净化治疗。在此基础上，UTI组加用注射用乌司他丁（国药准字H19990134）10万单位溶于10 ml的0.9%氯化钠注射液中，缓慢静脉注射，每天3次，连用7 d。

1.4 观察指标 （1）APACHE-Ⅱ评分及序贯器官功能衰竭评分（SOFA评分）；（2）24 h总尿量；（3）生化指标，包括血清SCr、尿素氮（BUN）；（4）炎症介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）及白介素-6（IL-6）；（5）肾损伤生物标志物，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）以及胱抑素-C（Cys-C）。其中SCr、BUN及Cys-C应用全自动生化仪检测，TNF-α、IL-1β以及IL-6使用流式细胞仪测定，NGAL使用免疫荧光法测定。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0统计学软件对数据分析，计量资料以（±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分比较 两组治疗前APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分比较，无明显差异（P＞0.05）；治疗7 d后，两组APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分均显著下降，与对照组相比，UTI组下降更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分比较（分，±s）

表1 两组APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分比较（分，±s）

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2.2两组炎症介质指标比较 两组治疗前TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较，无明显差异（P＞0.05）；治疗7 d后，两组TNF-α、IL-1β及IL-6均下降，且UTI组明显低于对照组，差异显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组炎症介质指标比较（pg/ml，±s）

表2 两组炎症介质指标比较（pg/ml，±s）

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2.3 两组肾功能指标比较 两组治疗前24 h尿量、SCr、BUN比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7 d后，两组24 h尿量均有不同程度增加，且UTI组24 h尿量明显多于对照组，UTI组SCr、BUN均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肾功能指标比较（±s）

表3 两组肾功能指标比较（±s）

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2.4 两组肾损伤生物标志物指标比较 两组治疗前NGAL、Cys-C比较，无明显差异（P＞0.05）；治疗7 d后，两组NGAL及Cys-C均有下降，且UTI组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肾损伤生物标志物指标比较（±s）

表4 两组肾损伤生物标志物指标比较（±s）

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3 讨论

急性肾损伤是脓毒症以及脓毒症休克常见并发症之一，其发生率可达55%~73%[5~6]。针对SAKI，治疗除了积极抗感染、抗炎、血液净化、纠正电解质紊乱等措施外，一些药物，如活化蛋白C以及血栓调节蛋白等均未能在研究中提供有益的临床结果。相反地，作为一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，UTI通过作用于多个位点，抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，同时，还可以抑制中性粒细胞的聚集以及细胞间黏附分子-1的表达，起到保护内皮细胞的作用。

感染引发的炎症级联反应是SAKI重要病因。TNF-α是脓毒症级联反应中极为重要的炎症介质，可通过核转录因子-κB转导通路，促进自身以及IL-1β、IL-6等炎症介质的进一步释放，导致一种失控的免疫炎症反应。Bae H等也证实UTI主要通过抑制中性粒细胞和IL-8反应来减轻脂多糖诱导的炎症反应。本研究结果显示，两组治疗前TNF-α、IL-1β以及IL-6均有不同程度的升高，治疗7 d后，两组炎症介质水平均有明显下降，且UTI组下降更为显著（P＜0.05），说明UTI能有效抑制SAKI患者TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的释放，减轻炎症反应。

有研究指出血管内皮细胞被激活是导致脓毒症全身炎症反应（SIRS）和多器官功能障碍（MODS）的重要机制。NGAL是先天免疫的重要组成部分，在包括肾脏、气管、肺、胃和结肠在内的多种人体组织中均以极低水平表达，但在炎症的上皮细胞中则是显著表达，因此可以作为AKI的早期生物标志物，是AKI的独立预测因子之一。Cys-C是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有有核细胞以恒定的速率产生并释放到血液中，99%以上Cys-C被肾小球自由滤过，完全被近端小管吸收。在生理情况下尿中几乎检测不到Cys-C，其血液浓度由肾小球滤过决定，故Cys-C是反映肾小球滤过率的内源性标志物。因此，与传统的尿量以及血清SCr、BUN水平相比，血清NGAL及Cys-C均为能更早期反映AKI的敏感标志物。本研究结果显示，治疗前，UTI组与对照组疾病危重程度无显著差异（P＞0.05）。治疗后，UTI组APACHE-Ⅱ评分及SOFA评分改善更明显。治疗7d后，两组的24 h尿量、SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平均较治疗前明显改善，但UTI组24 h尿量显著增多，SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平下降幅度显著优于对照组（P＜0.05），提示UTI具有改善SAKI患者肾功能，从而改善病情的作用。这可能是因为UTI可以保护内皮细胞，减少其活化，改善微循环，从而起到肾脏保护作用。UTI通过抑制NF-κB、MAPKs信号通路和TNF-α的表达，有效保护紧密连接，降低CLP脓毒症大鼠肺毛细血管内皮细胞的通透性。

综上所述，UTI能够降低SAKI患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，减轻炎症反应以及对肾脏的损伤，从而起到保护肾脏、改善病情的作用。本研究由于样本数有限，且系回顾性研究，因此所得结果具有一定的局限性，需今后大样本、前瞻性、随机对照试验进一步验证。