苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽疗效的Meta分析*

李阳 王登本 魏永梅 马俊彦 高颖 刘美芳 李建英 张惠民 鱼军

（1陕西省西安市中心医院 西安710003；2延安大学医学院 陕西延安716000）

感染后咳嗽（PIC）定义为：疾病早期出现呼吸道感染的症状，在急性期症状消失后仍持续咳嗽的一种病症，其病原菌主要为病毒和细菌，包括呼吸道病毒、肺炎衣原体、肺炎支原体等，患者有刺激性干咳、咳少量白色黏液痰等症状，一般持续3~8周，病情严重者甚至可以发展为慢性咳嗽，影响生活质量，通常胸片检查无异常[1]。按照病程长短，感染后咳嗽可分为三种类型，急性咳嗽（咳嗽持续时间不超过3周）、亚急性咳嗽（咳嗽持续时间为3~8周）、慢性咳嗽（咳嗽持续时间超过8周）[2]。苏黄止咳胶囊通常用来治疗风邪犯肺、肺气失宣、风寒等所致的咳嗽，具有止咳利咽、疏风宣肺的功效，可缓解咳嗽、干咳无痰或少痰等症状，有很好的临床疗效[3]。阿斯美由氨茶碱、马来酸氯苯那敏、盐酸甲氧那明、那可丁等成分组成，多被用来控制由喘息性支气管炎、支气管哮喘或呼吸系统其他疾病引起的咳、痰、喘等症状[4~5]。随着感染后咳嗽发病率及门诊就诊率的上升，有效的对症治疗不仅能够延缓病情进展，而且可以在很大程度上缓解症状，明显提高患者的生活质量。因此本研究对阿斯美联合苏黄止咳胶囊治疗感染后咳嗽的临床疗效进行了Meta分析，以明确苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽的有效率及安全性，从而更好地指导临床医生治疗感染后咳嗽。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准（1）研究对象：有关苏黄止咳胶囊联合阿斯美/复方甲氧那明治疗感染后咳嗽的国内外文献。（2）研究类型：完整发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。（3）诊断标准：符合《咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）》[2]中感染后咳嗽的诊断。（4）干预方法：试验组使用苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗，对照组采用阿斯美单药治疗或苏黄止咳胶囊单药治疗或苏黄止咳胶囊联合其他中成药治疗。结局指标为总有效率、咳嗽症状评分、不良反应。采用无效（咳嗽症状评分改善率＜30%）、好转（咳嗽症状评分改善率在30%~70%）、显效（咳嗽症状评分改善率在70%~95%）、痊愈（咳嗽症状评分改善率＞95%）四级标准评估药物治疗的总有效率。好转+显效+痊愈=总有效。

1.1.2 排除标准 研究内容不是关于感染后咳嗽，或为肺感染性咳嗽；干预措施不是苏黄止咳胶囊联合阿斯美或其中一种药物联合其他治疗措施；研究类型不是RCT；资料不全或无法获得全文文献；重复发表；无对照组。

1.2 检索策略 在中国知网（CNKI）、万方（Wan fang）、PubMed等数据库，使用主题词和关键词进行检索，并且追溯、阅读RCT或综述的参考文献。中文文献检索词：苏黄止咳胶囊；阿斯美；复方甲氧那明胶囊；感染后咳嗽。英文文献检索词：Suhuangzhike cough capsules；Asmeton；Compound methoxamine capsules；Post-infection cough。检索年限为从建库至2020年12月。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名或2名以上的研究者各自单独阅读文献，从而完成资料的提取，该过程依据已有的数据提取标准形式进行，当想法不同时，则需进行讨论达成一致。利用EndNote X8软件排除重复文献并管理剩余文献，最终纳入符合标准的文献。根据纳入标准获得的资料分别为第一作者、发表年份、病例数、总有效率、咳嗽症状评分、不良反应发生率。

1.4 质量评价指标 采用偏倚风险评估工具进行文献的质量评价，指标包括：（1）随机方法是否正确；（2）是否分配隐藏；（3）使用盲法的情况；（4）结局数据是否不全；（5）结果报告是否具有选择性；（6）其他的偏倚[6]。

1.5 统计学分析 使用Review Manager 5.4进行Meta分析。计数资料基于优势比（OR）进行差异性检验，连续性变量采用均数差（MD）进行检验，各效应量均以95%置信区间表示。I2检验用来检验异质性，对各研究进行异质性分析，若P≤0.05，I2≥50%，提示所纳文献具有统计学异质性，需用随机效应模型进行Meta分析；若P＞0.05，I2＜50%，提示所纳文献具有统计学异质性，用固定效应模型进行分析[7]。发表偏倚检验用Begg秩相关检验，当P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 采用上述检索办法在数据库中初步检索后共获得115篇文献，查看论文题目及摘要后排除重复文献、无关文献、无对照组文献、干预措施不一致文献、无研究所需结局指标文献109篇，最终纳入6篇文献，均为中文文献。检索流程见图1。

图1 检索流程图

2.2纳入研究基本特征 纳入了6项[8~13]研究，共627例患者，以苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽作为试验组，阿斯美或苏黄止咳胶囊单药治疗或其他药物联合治疗作为对照组，共有3个结局观察指标，分别为总有效率、咳嗽症状评分、不良反应发生率。见表1。

表1 纳入研究基本特征（±s）

表1 纳入研究基本特征（±s）

注：①总有效率；②咳嗽症状评分；③恶心；④心慌/心悸；⑤胃部不适；⑥嗜睡。

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2.3 纳入文献质量评价6篇[8~13]研究中有4篇[8~10，12]文献采用了随机数字表法分组，但6篇研究均未进行分配隐藏、盲法描述。见图2、图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率的Meta分析 纳入的6篇文献[8~13]均报道了总有效率，对总有效率进行异质性分析（P=0.99，I2=0%），所纳文献无明显的异质性，故用固定效应模型进行荟萃分析[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]，结果显示，试验组的总有效率高于对照组，有明显的统计学差异。见图4。

图4 总有效率的Meta分析

2.4.2 咳嗽症状评分的Meta分析3篇文献[10~12]报道了咳嗽症状评分，对咳嗽症状评分进行异质性分析（P=0.000 4，I2=87%），所纳入研究有一定的异质性，故用随机效应模型进行荟萃分析[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]，结果显示，试验组的咳嗽症状评分比对照组低，有明显的统计学差异。见图5。

图5 咳嗽症状评分的Meta分析

2.4.3 不良反应的Meta分析 （1）恶心：有6篇文献[8~13]报道了恶心发生的情况，对发生恶心的情况进行异质性分析（P=0.80，I2=0%），所纳文献无明显的异质性，故用固定效应模型进行荟萃分析[RR=1.36，95%CI（0.55，3.37），P=0.50]，结果显示，试验组与对照组恶心的不良反应发生率比较，无明显的统计学差异；（2）心慌/心悸：有4篇文献[9~12]报道了心慌/心悸的发生情况，对发生心慌/心悸的情况进行异质性分析（P=0.71，I2=0%），所纳文献无明显的异质性，故用固定效应模型进行荟萃分析[RR=0.63，95%CI（0.16，2.44），P=0.50]，结果显示，试验组与对照组心慌/心悸的不良反应发生率比较，无明显的统计学差异；（3）胃部不适：有4篇文献[9~12]报道了胃部不适发生的情况，对发生胃部不适的情况进行异质性分析（P=0.70，I2=0%），所纳文献无明显的异质性，故用固定效应模型进行荟萃分析[RR=1.19，95%CI（0.38，3.75），P=0.77]，结果显示，试验组与对照组胃部不适不良反应发生率比较，无明显的统计学差异；（4）嗜睡：有4篇文献[9~12]报道了嗜睡发生的情况，对发生嗜睡的情况进行异质性分析（P=0.95，I2=0%），所纳文献无明显的异质性，故用固定效应模型进行荟萃分析[RR=0.79，95% CI（0.21，3.02），P=0.73]，结果显示，试验组与对照组嗜睡的不良反应发生率比较，无明显的统计学差异。见图6、图7、图8、图9。

图6 恶心发生的Meta分析

图7 心慌/心悸发生的Meta分析

图8 胃部不适发生的Meta分析

图9 嗜睡发生的Meta分析

2.4.4 发表偏倚 一般会用漏斗图检测。总有效率荟萃分析的漏斗图左右两边大致对称，提示无明显的发表偏倚。漏斗图的不对称检验采用Stata16.0软件完成，Begg法所得结果为P=0.133（＞0.05），提示无明显的发表偏倚。见图10。

图10 总有效率荟萃分析的漏斗图

2.4.5 敏感性分析 采用Stata16.0软件进行有效率的敏感性分析，结果显示，逐一剔除纳入研究之后合并的效应量仍在95%CI内，均未从本质上影响结果，因此有效率的荟萃分析结果较为可信。见图11。

图11 敏感性分析图

3 讨论

感染后咳嗽在临床上极为常见，具有呼吸道感染病史的患者感染后咳嗽发病率为11%~25%[14]。该病具有自限性，大部分患者的疾病转归为自行缓解，但不恰当的用药，不仅不能缓解症状，甚至可能延误病情，严重者还会对身体造成损害，使患者造成精神及心理方面的负担，产生焦虑或抑郁等情绪，从而影响患者的生活及工作质量[15]。新版《咳嗽的诊断与治疗指南》建议：轻微咳嗽者，其症状可自行改善，一般无须治疗；剧烈咳嗽者，阿斯美及中成药疗效尚可，但不建议使用抗生素及激素治疗[2]。结合该指南建议，感染后咳嗽以对症治疗为主，在服用西药的同时联合中成药治疗，其止咳效果显著，受到了越来越多临床医生的肯定，西药阿斯美及中成药苏黄止咳胶囊有确切的临床疗效，现应用十分广泛，可在一定程度上减轻患者被咳嗽困扰的痛苦。感染后咳嗽与“风邪”有直接关系，治疗的关键在于解痉止咳、疏风宣肺。苏黄止咳胶囊具有收敛肺气、利咽止痒、疏解气道痉挛、止咳化痰、疏散风邪等功效，治疗感染后咳嗽疗效确切[16]，它的主要成分有地龙、紫苏叶、麻黄、枇杷叶及紫苏子等中草药。麻黄功效为发汗解表、宣肺止咳[17]；地龙功效为清热止惊、通络平喘；紫苏叶具有和气行胃、解表散寒的功效[18]；枇杷叶功效为消痰定喘、清肺止咳[19]；紫苏子可降气祛痰，止咳平喘[20]。复方甲氧那明胶囊（阿斯美）主要由那可丁、氨茶碱、盐酸甲氧那明及马来酸氯苯那敏组成，这些成分组合为制剂后产生了相加、协同作用[21]。那可丁是一种外周镇咳药；氨茶碱可以抑制支气管平滑肌痉挛、缓解支气管黏膜水肿；盐酸甲氧那明可减轻气道阻塞，降低气道高反应[21~23]。抗组胺药马来酸氯苯那敏（扑尔敏）可抑制炎症介质的释放[24]。

本研究纳入的6篇文章都评估了苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽的有效率；其中有3篇文献阐述了咳嗽症状评分；6篇文献报道了发生恶心不良反应的情况，4篇文献报道了发生心慌/心悸不良反应的情况，4篇文献报道了发生胃部不适不良反应的情况，4篇文献报道了发生嗜睡不良反应的情况。荟萃分析结果显示：苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]；咳嗽症状评分低于对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]；且与对照组相比并未增加胃部不适、恶心、嗜睡、心慌等不良反应的发生。提示苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽具有确切的疗效且安全可靠，为感染后咳嗽的治疗提供了新的方向。但是本研究存在的一些不足，影响了对阿斯美联合苏黄止咳胶囊治疗感染后咳嗽临床疗效的评价：（1）由于所纳入文献中患者的年龄、性别、病程不完全相同，因此各研究之间存在着不同程度上的异质性；（2）6篇文献中有4篇进行了随机数字表法分组，文献质量尚可，但研究所纳入样本量较少，对研究结果的可靠性有一定影响；（3）纳入的研究均为阳性结果，不排除有阴性结果研究未被发表的可能。综上所述，苏黄止咳胶囊联合阿斯美治疗感染后咳嗽的临床疗效需要设计合理、更多大样本、高质量、多中心的精密研究，更好、更权威地评估其临床疗效及不良反应，从而指导临床用药。