艾地苯醌治疗血管性认知障碍的荟萃分析

黎倩宜 笱玉兰

1.湖北中医药大学第一临床学院，湖北武汉 430060；2.武汉市中西医结合医院神经内科，湖北武汉 430022

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是一种血管性脑损伤，由脑血管病变及其危险因素所致，其所致认知障碍涉及至少一个认知域受损，涵盖范围较广泛，包括了不同程度的认知障碍，从轻度认知障碍到痴呆及阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）等混合性病理所致的认知障碍[1-3]。在中国，65岁以上老年人患轻度认知障碍占总体20.8%，在这些患病人群中，由脑血管病和血管危险因素所致占比42.0%；血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是仅次于AD的常见痴呆类型，65岁以上老年人VaD患病率为1.5%[4]。高龄是引发痴呆及认知障碍的共同危险因素[5]，随着我国老龄化程度加剧，脑血管病及痴呆患病率皆呈上升趋势，而脑血管病变及其危险因素均会在此基础上对认知损害有累加效应。所以对VCI的干预，改善认知障碍及防止其向痴呆进展显得尤为重要。艾地苯醌是一种以线粒体为靶点的治疗药物，属于内源性脂溶性抗氧化剂，能通过血-脑脊液屏障，因此能提高线粒体的呼吸活性和葡萄糖使用率，同时具有强抗氧化作用，能改善脑功能代谢和脑功能障碍[6]。本研究以Cochrane系统评价的方法为参考，选取艾地苯醌对照常规治疗血管性认知障碍的随机对照试验，评价其对血管性认知障碍的疗效及安全性，为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），中文或英文文献，无论是否采用盲法。②研究对象符合《2019中国血管性认知障碍诊治指南》[4]、NINDS-AIREN 血管性痴呆诊断标准[7]。简易精神智力状态检查评分（mini-mental state examination，MMSE）或蒙特利尔认知评估评分（montreal cognitive assess-ment，MoCA）评分≤26分。③对照组干预措施为常规治疗或益智药治疗，治疗组干预措施为在对照组基础上加用艾地苯醌治疗或单用艾地苯醌治疗。④主要结局指标为MMSE评分、MoCA评分、总有效率（以MMSE评分系统评估疗效，MMSE评分评估改善率）。显效：症状、体征显著改善，MMSE评分改善率≥20%；有效：症状、体征有改善，MMSE评分改善率12%～19%；无效：症状、体征无显著改善，MMSE评分改善率＜12%。总有效率= （有效+显效）例数/总例数×100%，改善率= （治疗3个月后评分-治疗前评分）/治疗前评分×100%。

1.2 排除标准

①综述、会议论文、meta分析等。②无法获得原始数据及全文的文献。③重复发表的文献。④非中文及英文文献。⑤证据不满足血管性认知障碍诊断的文献。

1.3 检索策略

采用主题词与自由词结合的检索方式，中文检索词包括：血管性痴呆、血管性认知障碍、腔隙性脑梗死认知功能障碍、卒中后认知障碍、脑小血管病认知障碍、艾地苯醌；中文检索数据库包括万方、VIP、CNKI和CBM在线数据库；英文检索词选取：dementia vascular、Vascular Cognitive Impairment、vascular cognitive dysfunction、idebenone；将文献类型限定为“clinical trail”。以PubMed为主进行检索。检索文献年份设定为建库至2021年4月1日。

1.4 文献筛选与资料提取

按上述检索策略进行检索，导入至NoteExpress软件删除重复的文献，阅读摘要后剔除明显不符合纳排标准的文献，最后逐一阅读余下文献原文，确认纳入文献。提取纳入文献的相关数据：第一作者姓名、发表年份、样本量、年龄、诊断、平均病程、艾地苯醌和对照组使用的药物剂量、频率及疗程、研究指标、结果及不良事件。

1.5 文献质量评价及偏倚评估

文献质量评价由2位研究人员独立完成，以Cochrane协作系统评估员手册为标准，评估内容包括：随机序列生成、分配隐藏、受试者和研究者盲法、结果评估员盲法、不完全结果报告、选择性结果报告和其他偏倚。评价结果为低风险偏倚、高风险偏倚、不明确（偏倚风险未知）。交叉核对结果，若出现意见不统一，由第三方讨论解决。当同一比较类型下相同结局指标的文献纳入≥10篇时，采用漏斗图检测发表偏倚风险。

1.6 研究指标

根据纳入研究的药物不同，分组分析有效率、MMSE评分和MoCA评分，对照组根据作用机制分为空白组（常规治疗）、多奈哌齐组、奥拉西坦组和尼莫地平组。

1.7 统计学分析

采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件分析结局指标。首先计算合并效应量，二分类变量选用相对危险度（RR）、连续型变量资料采用加权均数差（MD）及95%可信区间（95%CI）为效应分析统计量。然后进行异质性检验，若P≥0.01且I2≤50%采用固定效应模型，若P＜0.01且I2＞50%采用随机效应模型，并分析异质性来源。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检文献197篇，根据前述文献筛选流程剔除文献183篇，最终纳入14个RCT[8-21]，共998例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

最终共纳入14项RCT，5项RCT报告了临床总有效率，12项RCT报告了MMSE评分，4项RCT报告了MoCA评分，治疗组样本量为507，对照组样本量为491。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价及偏倚评估

14篇文献均提及随机分组，其中9项研究使用随机数字表法随机分组[8-11，15-19]，4项研究未说明随机产生方法[11，14，20，21]，1项研究按入院顺序随机分组[12]。14项研究均未说明分配隐藏方法[8-21]。2项研究因剂型差异无法满足盲法实施条件，评价为高风险[10，11]。余12项研究未说明对受试者及研究人员盲法[8，9，12-21]。14项研究均未说明对评价人员盲法[8-21]。本文就纳入研究中对照组作用机制及评估指标的不同进行了亚组分析，每个亚组分析中纳入文献均≤10篇，故未进行偏倚评估。文献质量评价结果见图2。

图2 文献质量评价图

2.4 meta分析结果

2.4.1 临床总有效率比较 5项研究[8，11，15，19，21]报告了临床有效率（根据MMSE评分），5个研究不存在异质性（P=0.60，I2=0%），釆用固定效应模型进行meta分析。①3项[8，15，19]研究对照组干预措施为尼莫地平，I2=6%，有效率比较差异有统计学意义（P=0.003），提示艾地苯醌治疗后总有效率高于尼莫地平组。②2项[11，21]研究对照组干预措施为常规治疗，I2=0%，总有效率比较差异有统计学意义（P=0.004），提示艾地苯醌治疗后总有效率高于空白组。见图3。

图3 临床总有效率森林图

2.4.2 MMSE评分比较 12项研究[8-13，15-18，20，21]报告了MMSE评分，I2=93%，使用随机效应模型分析。①6项[8，12，13，16，18，20]研 究 对 照 组 干 预 措施为尼莫地平，MMSE评分比较差异有统计学意义（P＜0.0001），提示艾地苯醌改善MMSE评分效果优于尼莫地平；I2=69%，6项研究仍存在异质性，可能与每项研究间患者年龄差异、对照尼莫地平剂量及是否联用艾地苯醌和尼莫地平有关。②2项[9，17]研究对照组干预措施为多奈哌齐，MMSE评分比较差异无统计学意义（P=0.76），说明艾地苯醌改善MMSE评分效果与多奈哌齐相当；I2=79%，两组间仍存在异质性，与1项研究试验组为艾地苯醌联用多奈哌齐、1项为单用艾地苯醌有关。③2项[10，15]研究对照组干预措施为奥拉西坦组，MMSE评分比较差异无统计学差异（P=0.21），提示艾地苯醌改善MMSE评分效果与奥拉西坦相当；I2=97%，存在异质性，可能来源于对照组奥拉西坦剂型不同。④2项[11，21]研究对照组干预措施为常规治疗，MMSE评分比较差异无统计学意义（P=0.12），提示艾地苯醌改善MMSE评分功能与空白组相当。I2=97%，可能由于两项研究入组患者血管性认知障碍类型及程度不同导致。见图4。

图4 MMSE评分森林图

2.4.3 MoCA评 分 比 较 4项 研 究[12，13，16，18]报 告了MoCA评分，异质性较高，使用随机效应模型分析。4项研究对照组干预措施均为尼莫地平，MoCA评分比较差异无统计学意义（P=0.24），提示艾地苯醌改善MMSE评分效果与尼莫地平相当；I2=93%，异质性来源于1项[12]试验组单用艾地苯醌，另3项[13，16，18]为艾地苯醌联合尼莫地平治疗，且蔡鸣凡等[13]的研究中年龄跨度较大，与其他几项研究存在差异。见图5。

图5 MoCA评分森林图

2.4.4 不良反应发生情况 纳入的14个研究中，9个研究[8-12，14-16，21]治疗组为单用艾地苯醌治疗，有1例低血压，4例头晕，2例皮疹，4例心动过速，5例胃痛，不良反应较轻微，患者能耐受。

3 讨论

VCI发生的关键是脑组织缺血、缺氧后神经细胞线粒体功能出现障碍，导致一系列瀑布式的反应，如细胞能量缺失、氧化应激反应、自由基增多、细胞内大量的钙离子内流等，最终出现细胞凋亡、神经细胞功能受损[22-24]。所以改善脑部供血、供氧是治疗VCI的关键。

艾地苯醌作用于线粒体，能通过血脑屏障，提高线粒体功能，改善脑内缺血、缺氧；艾地苯醌能缓解自由基增多对神经细胞的损伤，减轻氧化应激反应；同时还能调节神经递质的代谢。有研究显示艾地苯醌在缺血性脑血管病中能发挥一定疗效，改善其认知功能及不良情绪[6，25]。

本研究结果显示，在总有效率方面，艾地苯醌治疗后总有效率均高于尼莫地平及常规处理；在MMSE评分方面，艾地苯醌改善MMSE评分优于尼莫地平，而相较于多奈哌齐、奥拉西坦、常规处理，改善MMSE评分方面无明显差异；在MoCA评分方面，改善MoCA评分相较于尼莫地平无明显差异。除总有效率外，其他结局指标meta分析中，各项研究间异质性较大，这与患者年龄、血管性认知障碍类型、认知障碍程度及对照处理的剂型剂量差异都有一定关系。14项研究中试验组不良反应为恶心、呕吐、心悸、皮疹等轻微尚可耐受症状，表明艾地苯醌口服安全性良好，可推广使用。

综上所述，艾地苯醌能提高血管性认知障碍患者MMSE评分及治疗总有效率，无明显严重不良反应，患者耐受度较好。但本研究纳入的14项研究质量均不算高，在今后的相关临床试验中，应注重采用真正充分随机方法、分配隐藏、双盲或三盲以减少偏倚的产生，且血管性认知障碍覆盖类型较广泛，在设计试验时，应注意其分类、认知障碍程度及其所适用量表，缩窄纳入标准，精确艾地苯醌适用人群。