支架内再狭窄与药物球囊的认识

王建民，程翠婷，邢亮亮，柴贞，滕伟

(1.河南大学 研究生院，河南 开封 475000；2. 河南大学第一附属医院 心血管内科，河南 开封 475000)

经过支架技术的不断成熟，1980年及2000年裸金属支架和药物洗脱支架开始在临床工作中运用[1]。但研究表明，临床常用的金属支架(bare mental stent，BMS)或药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)植入后存在病变管腔重构、支架周边血栓形成、抗血小板药物不规律等原因，支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)率分别可达16%～44%和5%～15%[2]。所以药物球囊的探索就基于能否减少支架的应用或支架内再狭窄事件的发生。药物涂层球囊(drug coated balloon，DCB)的优势主要体现在：摆脱永久留置物的存在、稳定血管内皮、避免支架血栓、只需短期抗血小板治疗等，在现有的部分研究中得到了较为可靠的安全性，尤其是紫杉醇球囊在小血管单纯病变中术后即刻指标和随访指标不逊于可降解支架[3]。但在长期观察中对于被治疗的病变血管可维持多久无再次病变？能否在较大血管、复杂病变血管中扩大应用率？答案仍存在不确定性。所以本文通过研究去认识支架内再狭窄这一缺点及原因和药物球囊的优点与在不同病变血管中的安全性，希望能降低支架使用和支架内再狭窄事件频率，使患者获益更多。

1 对于支架内再狭窄的认识

ISR定义为通过血管造影证实，支架植入状态的冠脉管腔狭窄程度达到50%且有临床伴随症状。ISR的发生对患者术后的恢复状态和生活质量影响巨大，如：不稳定心绞痛、心肌梗死或心脏猝死等不良事件的发生率明显升高。研究表明，再狭窄引起的心肌梗死致死率可达20%～40%[4]。值得注意的是，有研究指出，2018年仅重庆市未采取支架植入的心肌梗死患者病死率达37.49/10万[5]。就上述2种致死率相比而言，支架内再狭窄的致死率导致的经济花费和低质量生活水平更需要引起重视。有关研究发现，支架内再狭窄与以下因素有关：由于支架植入术对操作者的要求较高，在早期的再狭窄因素中，术者可能会因主观因素低估管腔直径或高估狭窄程度产生支架选择误差或在操作过程中支架膨胀不全，支架两端血管损伤等情况；或患者过早停止抗血小板治疗，导致血栓形成，为再狭窄留下较大隐患；对于远期狭窄因素来讲，支架种类的选择也会产生不同的结果，在现有的支架使用选择范围中，金属支架和药物洗脱支架的再狭窄发生率均不能小觑[6]。总体看来，再狭窄的病理机制并未完全阐述，主要包括管腔的弹性回缩负性重构、支架部位血栓形成、内膜损伤脂质渗入诱发炎症反应、细胞外基质过度增生和平滑肌细胞增殖以及患者自身状况(如开口病变、钙化、完全闭塞状态，糖尿病病情和长期吸烟史等)，均是致狭因素的重要环节[7]。

2 对于支架内再狭窄处理措施的认识

支架内再狭窄被确诊后，多数人群首先考虑到药物治疗，例如：强化抗血小板治疗，延长双抗疗程等对应方案，但临床证实疗效并未特别显著[8]。因而大多数患者需要经过再次介入处理，解决方法包括重新植入新型药物洗脱支架、生物可降解支架或者使用药物涂层球囊。药物洗脱支架植入是常用的处理方式，洗脱支架的机制是置入支架进一步扩张和减少内膜组织来扩大管腔，但是无法摆脱增生的内膜组织仍然留置于支架内这一弊端。所以即使重新植入了新的药物洗脱支架，病变管腔的最小内径也与首次支架植入时存在差距。随着技术的不断革新，药物球囊的理论优点不断被发现，药物球囊与药物洗脱支架相比，其无聚合物基质，本身不在体内留置，从而可逐渐实现管腔内无植入物的事实[9]。所以对于再狭窄这一严重问题，是继续选择支架植入还是球囊扩张，值得我们深入思考。

3 药物球囊运用的机制与种类特点

3.1 药物球囊运用的机制药物涂层球囊主要是由扩张导管和覆载在球囊体表的抗内皮细胞增殖的药物构成的新型复合体[10]。其同样需要通过导丝输送到病灶，需要进行充分的预扩张。在发挥扩张作用之前，处于聚合状态，在充盈扩张后，被覆的药物迅速与血管壁接触，进而撤出球囊。所以药物球囊的本质是传递药物的载体，并不是可以直接解决再狭窄的武器。且药物球囊具有使用限制，有关文章建议，在管腔扩张后未发现有夹层或存在A、B型夹层以及满足TIMI血流3级，残余狭窄未达到30%，是选择药物球囊治疗的较好指征[11]。

3.2 药物球囊的种类特点目前药物球囊携带的药物有紫杉醇和雷帕霉素两种，所带药物具有抑制血管新生内膜增殖的作用[12]。雷帕霉素也具有细胞抑制、抗炎等良好的作用，但也有文章指出其存在亲脂性较差，组织吸收较慢，不易粘附于球囊体表等缺点，且相关临床研究也未有大规模论证[13]。当前在临床运用中以紫杉醇为主，而使用紫杉醇球囊获益的同时也有研究表明，其存在涂层颗粒脱落引发远期栓塞等安全性问题[14-15]。

4 药物球囊在多管腔运用中的效果观察

4.1 药物球囊在小血管病变的应用药物球囊起始应用于小血管的安全性得到广泛认可，Bernardo等[16]同样在小血管(2.0～2.8 mm)病变再狭窄的研究中，比较了DCB和DES组术后6个月后狭窄直径的变化，印证了药物球囊在小血管应用中的安全性是可以信赖的。药物球囊(paclitaxel-coated balloon，PCB)与普通球囊血管成形术(plain old balloon angioplasty，POBA)相比，优点多于普通球囊成形术，Rosenfield K等[17]对两种球囊进行了观察，两组12个月的一期通畅率显示使用药物球囊的患者一期通畅率(65.2%)优于接受常规血管成形术(52.6%)的患者(P=0.02)，且药物球囊成形术的血栓形成和栓塞事件发生率较低，安全性较高。

4.2 药物球囊在较大病变血管中的应用在现有的临床操作中，药物球囊大多使用于病变较短、直径较小的血管，Harald等[18]将球囊应用于病变血管的直径扩大至3.5 mm、病变长度至22 mm的支架内再狭窄患者，结果得出，与POBA组相比，36个月后药物球囊组的靶病变血管重建术(target lesion revascularization，TLR)率(19.4%)低于POBA组(36.8%)，也间接提示了在大直径、长病变血管中使用药物球囊获益不确定，还需要谨慎考虑。

4.3 药物球囊在处理支架内再狭窄事件的应用在支架内再狭窄情况下，研究发现大多数患者病变管腔不允许再次支架植入，这就需要药物球囊具有较高的安全性。Xu等[19]、Daniele等[20]对于金属支架内再狭窄(BMS-ISR)患者和药物洗脱支架(DES-ISR)患者，分别采用了DCB血管成形术和重复置入药物洗脱支架术，3 a随访得出，DCB的使用和DES重复支架置入治疗BMS-ISR同样有效和安全。Yang等[21]mate分析介绍了使用DCB处理再狭窄可显著降低晚期管腔丢失，随访3 a，靶病变血管重建、靶血管重建、心肌梗死、心源性死亡、支架血栓形成、全因死亡和主要不良心血管事件的总体发生率无显著性差异，更加证明了DCB的安全性在治疗ISR时不低于DES。另外在Rosli等[22]的随机对照试验中也具有相似结论。

4.4 药物球囊在分叉病变血管中的应用药物球囊于分叉病变中的应用较单根小血管病变应用相对较少，张欣欣等[23]在一项小规模随机对照临床实验中在分支正常的分叉病变中使用药物球囊，与二代DES组比较，观察9个月最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)和晚期管腔丢失，结果显示DCB组晚期管腔丢失(0.30 mm)低于二代DES组(0.50 mm)(P=0.003)，但复查MLD，两组比较其差异无统计学意义，认为与第二代DES相比，采用DCB得到更低的晚期管腔丢失，具有较为理想的可行性。

由此可见，尽管小血管病变仍以药物球囊较为优选，但适应症的探索在逐渐扩大，在分叉、钙化等复杂病变的相关证据较为缺乏。同时药物球囊在外周动脉疾病患者的使用中存在长期安全证据，这也将推动冠状动脉DCB的使用进程。

5 小结

2010年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会(ESC/ EACTS)心肌血运重建指南指出，可以考虑药物球囊在金属裸支架引起的再狭窄中使用(Ⅱa类)，2014年(ESC/EACTS)指出将使用DCB用于治疗ISR的证据为Ia[24]，由此推动了对于药物球囊的研发进展。药物球囊的出现和不断研发是冠脉介入治疗的飞跃发展，目前DCB治疗在ISR和小血管病变方面已有明确的适应证，对于“介入无植入”这一概念将是一种有益的推波助澜。但是使其广泛适用于临床中的挑战性依旧很大，还需要更多关于在其他血管疾病和靶血管适用上的数据收集，而且在药物球囊的释放模式和新的释放药物的研究中需要更科学、严谨、大规模的临床探索，使其理论得以完善，可以和支架相媲美，尽早成为更具有吸引力的选择方案。