2例神经内分泌肿瘤所致的异位促肾上腺皮质激素综合征

解一丹，郑瑞芝，韩宾宾，袁慧娟，曼华，李旭晴，牛吉攀

(1.河南大学人民医院 内分泌科，河南 郑州 450000；2.河南省人民医院 内分泌科，河南 郑州 450000)

库欣综合征(cushing syndrome，CS)即皮质醇过多综合征，是由于肾上腺皮质束状带分泌过多的糖皮质激素(皮质醇)引起的高皮质醇血症(hypercortisolism)，该病特征性的临床表现主要有向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、皮肤紫纹，伴有不易控制的低血钾、高血压、继发性糖尿病、骨质疏松症等代谢紊乱综合征[1]。异位促肾上腺皮质激素综合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)即异位促肾上腺皮质激素综合征，是库欣综合征的一种，约占库欣综合征的15%，主要为大量外源性、有生物活性的促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)异常的增多，刺激肾上腺皮质增生，引起皮质醇、盐皮质激素等增多所出现的一系列相应症状[2]，因其临床表现与库欣病相似而不易鉴别，同时该病难以早期诊治，预后较差。为提高诊治水平，本研究总结并分析2016年2月至2020年6月于河南省人民医院就诊收治的2例异位ACTH综合征患者的临床资料，以提升临床医生对该病的认识，避免漏诊误治。

1 病例介绍

病例1患者男性，9岁，以“体质量骤增3个月余，发现高血压、低血钾10 d”为主诉于2016年2月25日入河南省人民医院。患者于就诊前1个月出现腹部膨隆，就诊于外院，提示血钾较低、ACTH及皮质醇明显升高，腹部CT提示肝后叶不均质低密度影。体格检查：血压维持在119～160/68～109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呈库欣面容、满月脸、背部脂肪垫、向心性肥胖、体质量3个月骤升约10 kg，伴有多饮多尿，未见皮肤紫纹、淤点淤斑，无双下肢水肿，无外源性药物皮质醇激素的摄入，既往史及家族史无特殊。住院期间多次查血钾水平见表1，8:00血浆皮质醇(cortisol，Cor) >50 μg·dL-1(正常范围6.7～22.6 μg·dL-1)，16:00 Cor>50 μg·dL-1(正常范围3.35～11.3 μg·dL-1)，0:00 Cor>50 μg·dL-1；8:00血浆ACTH为375 ng·L-1(正常范围12～46 ng·L-1)，16:00血浆ACTH为362 ng·L-1(正常范围6～23 ng·L-1)，0:00血浆ACTH为437 ng·L-1；24 h尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)44 800 μg·24 h-1(正常范围58～403 μg·24 h-1)；17-羟皮质类固醇(17-hydroxycorticosteroids，17-OHCS)>72 mg·24 h-1(正常范围3～10 mg·24 h-1)；促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)0.019 nIU·L-1(正常范围 0.27～4.2 nIU·L-1)；游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)2.64 pmol·L-1(正常范围 3.1～6.8 pmol·L-1)；卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)0.40 IU·L-1(正常范围 0～10 IU·L-1)；黄体生成素(luteinizing hormone，LH)0.28 IU·L-1(正常范围 0～12 IU·L-1)；小地塞米松抑制试验(LDDST)、大地塞米松抑制试验(HDDST)均不能被抑制。彩超示：肝内多发低回声结节，下腔静脉近心段可见回声团块。腹部CT提示：双侧肾上腺增粗增大，肝实质多发片状低密度影并点状钙化—肝脓肿？转移瘤？下腔静脉局部充盈缺损，脓栓？瘤栓？见图1。MRI提示：肝内考虑肿瘤病变可能，左侧肾上腺增粗考虑增生，垂体未见明显异常。PET-CT示：胰腺神经内分泌癌伴多发肝转移，下腔静脉考虑癌栓，双侧肾上腺增生。建议患者行手术治疗，家属拒绝，给予补钾、降压等对症支持治疗，1个月后随访患者因消化道出血去世。

病例2患者女性，69岁，因“发现高血压、低血钾1个月”于2020年6月入河南省人民医院。体格检查：血压维持在113～151/67～103 mmHg，小胡须，颜面部、双下肢水肿，无库欣貌。无外源性药物皮质醇激素的摄入，既往史、家族史无特殊。血钾水平见表1，糖化血红蛋白为7.5%(正常范围4%～6.5%)；8:00血浆皮质醇>61.60 μg·dL-1，16:00血浆皮质醇为47.52 μg·dL-1，0:00血浆皮质醇为43.77 μg·dL-1；8:00血浆ACTH为188 ng·L-1，16:00血浆ACTH为184 ng·L-1，0:00血浆ACTH为142 ng·L-1；24 h UFC为6 200.32 μg·24 h-1；TSH为0.26 nIU·L-1；FT3为2.69 pmol·L-1；FSH为3.88 IU·L-1；LH为0.30 IU·L-1；大、小地塞米松抑制试验均不能被抑制。骨密度检查提示骨质疏松(T值<-2.5)。腹部CT：双侧肾上腺局部稍粗，肝实质多发稍低密度影，转移瘤可能(图2)。MRI示：垂体左份异常改变，垂体微腺瘤可能。PET-CT示：肝内多发肿块，内见坏死，代谢轻度增高，考虑肝脓肿，两侧肾上腺增粗。SPECT/CT示：两侧肾上腺增粗，肝内多发低密度影，考虑肝脓肿。外院肝活检病理切片苏木精-伊红染色光镜下提示短梭形细胞肿瘤，倾向于神经内分泌肿瘤；免疫组化结果示：AE1/AE3(+)，EMA(+)，CK8/18(+)，CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，S-100(-)，ACTH(-)，Inhibi-a(±)，Hepatocyte(-)，TTF-1(+)，CT(-)，Ki-67(热点区5%+)(图3)。建议患者转入肝胆外科评估手术机会，患者拒绝要求出院，给予补钾、降糖、降压等对症支持治疗，1个月后随访患者在外院保守治疗中去世。

表1 2例异位ACTH患者血钾、24 h尿钾水平

图1 病例1 腹部CT示肝右后叶不均质团块低密度影

图2 病例2 腹部CT示双侧肾上腺形态饱满、增粗

图3 病例2肝脓肿病理活检示肝短梭形细胞肿瘤，苏木素-伊红染色10×10倍数

2 讨论

库欣综合征通常以血压升高、糖代谢异常、血钾降低，伴或不伴有皮肤紫纹、满月脸、水牛背、向心性肥胖等皮质醇增多症为临床表现。按病因来说，该病又分为ACTH依赖性(80%)和ACTH非依赖性(20%)库欣综合征，前者可见于垂体微腺瘤(库欣病)、异位ACTH综合征、促皮质素释放激素综合征。库欣病与异位ACTH综合征发生率之比为7∶1[3]，世界上首例异位ACTH综合征是1928年Brown[4]报道的，后者常见于单侧肾上腺皮质腺瘤(10%～20%)、单侧肾上腺皮质癌(5%～7%)、双侧肾上腺大结节增生(<2%)等。

库欣病和异位ACTH综合征临床表现多相似，均有皮质醇、ACTH增高及节律改变、24 h尿游离皮质醇增高、小剂量地塞米松均不能抑制，但异位ACTH综合征通常ACTH升高较明显，大剂量地塞米松不能抑制，与肾上腺皮质醇癌类似，多伴明显高血压、低血钾，但二者检查结果方面部分重叠，因此鉴别诊断困难，可以进一步行双侧岩下窦取血鉴别[5]。文献报道异位ACTH综合征多见于弥散的神经内分泌细胞瘤，最常见的为小细胞肺癌和支气管癌，占异位ACTH综合征55%左右，其他胰腺胰岛细胞癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤[6]、成神经细胞瘤、黑色素瘤等，非神经内分泌细胞瘤，如肺腺癌、鳞状细胞癌、肝癌也可引起[7-8]。一些罕见的肿瘤也能引起促肾上腺皮质激素增多，例如颈动脉血管球瘤[9]、转移性卵巢子宫内膜样癌[10]。本文病例1是由于胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移引起的异位ACTH综合征，较为少见[11-12]。

通常隐性的神经内分泌肿瘤所致的异位ACTH综合征，其恶性程度较低，病情进展较慢，可出现满月脸、水牛背、紫纹等典型的库欣综合征表现[2,13-14]，见本文病例1。而显性的神经内分泌肿瘤所致的异位ACTH综合征，病情发展较快，通常有血皮质醇的明显升高，可以出现相对应的高血压、低血钾等症状，但是无典型的库欣综合征的外在表现，如本文病例2。该病除表现为高血压、严重低血钾之外，还可表现为骨质疏松、血脂异常、月经紊乱、生长发育障碍等[15]。

本研究中2例患者最初短期内均出现了典型的高血压、低血钾，实验室检查定性诊断为ACTH依赖性库欣综合征，大剂量地塞米松抑制试验均不能被抑制，提示异位ACTH来源可能性大，影像学检查均可见肝转移性病变，病例1通过PET-CT定位诊断为胰腺神经内分泌肿瘤，病例2 PET-CT和SPECT-CT显像均未发现原发病灶，进一步行病理检查结果提示短梭形细胞肿瘤，倾向于神经内分泌肿瘤，免疫组化结果CD56、Syn、CgA均示阳性，支持神经内分泌腺瘤，但ACTH阴性。文献报道，约30%的促肾上腺皮质激素肿瘤的免疫染色示ACTH阴性，可能是由于异位肿瘤分泌的ACTH与正常经垂体分泌的ACTH存在结构差异、肿瘤的去分化、不参与反应的促肾上腺激素前体等因素，不能单一用ACTH的阳性检出率作为诊断标准[16-18]。

对于EAS的治疗，至关重要的是去除病因、降低死亡率和缓解患者的相关合并症[19]。儿童库欣综合征的治疗与成人类似[20]，一线治疗即手术切除神经内分泌肿瘤组织病变。对于手术失败的患者，立体定向放射治疗的新形式——计算机辅助线性加速器(光子刀125或钴-60伽玛刀126)可能更有效[21]。EAS患者药物治疗常用的有抑制皮质醇合成药物，例如酮康唑和甲吡酮等；糖皮质激素受体拮抗剂，例如米非司酮[22]；生长抑素类似物，例如帕瑞肽；多巴胺激动剂，例如卡麦角林[23]。本研究对象因诊治过晚失去最佳手术时机，仅采用对症处理，预后差，均在短期内死亡。对于病情较轻、早期诊治的患者，应终生随访，部分预后可[1]。

综上，异位促肾上腺皮质激素综合征比较少见，该病由于临床表现的不典型性，个别无明显库欣综合征的体征，对于临床医生来说是一个诊断和治疗挑战。因此，对于伴有高血压、严重低血钾、糖代谢异常的患者要考虑到此病的可能，以期早期诊治，提高生存率，改善患者生活质量。