托吡酯滴定联合文拉法辛治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍的临床疗效及托吡酯有效剂量研究

梁军利，陆梦如，梁津瑜，蒋玲，赵丽君

2019年WHO公布全球疾病负担调查报告将偏头痛与肢体瘫痪、精神障碍、痴呆并列为最严重的慢性功能障碍性疾病。慢性偏头痛与焦虑抑郁障碍有极高的共病率［1-3］。目前提出了几种病理生理机制来解释慢性偏头痛与抑郁焦虑障碍共病：遗传因素、单胺类功能失调、卵巢激素和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调［1，4］。遗传研究发现，与普通人群相比，慢性偏头痛和焦虑抑郁障碍患者多巴胺转运体和D2、D3、D4受体的不同多态性更常见［4］。研究亦发现，5-羟色胺缺乏与慢性偏头痛和焦虑抑郁障碍的发病机制有关，患者偏头痛发作期间5-羟色胺水平降低，5-羟色胺耗竭可通过增加γ-氨基丁酸（GABA）神经传递抑制、谷氨酸能系统过度激活，导致三叉神经血管系统的激活和致敏［4-6］。这些神经递质失衡是托吡酯治疗慢性偏头痛和文拉法辛治疗焦虑抑郁障碍有效的依据，也是导致慢性偏头痛防治效果不佳的主要因素之一［7］。

目前，A型肉毒杆菌毒素是欧盟唯一批准用于预防治疗慢性偏头痛的药物［8］，且其治疗慢性偏头痛合并焦虑抑郁障碍有效［9-12］。鉴于我国对A型肉毒杆菌毒素适应证的严格管理及长期反复注射导致的不良反应，多数医院尚不能开展其对慢性偏头痛的防治，而我国偏头痛防治指南未明确慢性偏头痛伴焦虑抑郁障碍口服药物治疗方案，且国内无相关大样本研究报道。2019年托吡酯被巴西和希腊作为高级别推荐用于慢性偏头痛防治［13-14］，但对慢性偏头痛伴焦虑抑郁障碍患者的治疗未给予明确的治疗方案。本课题旨在探讨托吡酯联合文拉法辛治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍的临床疗效、安全性及托吡酯的有效剂量，为临床提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2020年2月于广西医科大学第二附属医院就诊的慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍患者158例，按照随机数字表法分为托吡酯组79例和托吡酯联合文拉法辛组79例。托吡酯组中男22例，女57例；平均年龄（31.7±10.1）岁；平均病程（6.2±5.0）年。托吡酯联合文拉法辛组中男20例，女59例；平均年龄（32.2±13.8）岁；平均病程（7.0±5.0）年。两组患者年龄（t=4.092，P=0.106）、性别（χ2=0.130，P=0.719）、病程（t=5.073，P=0.144）比较，差异无统计学意义。纳入患者均记录头痛日记。本研究已经通过广西医科大学第二附属医院医学伦理监察委员会审查；患者均充分了解本研究目的及相关注意事项，患者及其家属均已签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合2013年《国际头痛疾病分类第三版（ICHD-Ⅲ）》［15］慢性偏头痛诊断标准；（2）年龄18～65岁；（3）过去1个月内未接受偏头痛药物预防性治疗；（4）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分，且汉密顿抑郁量表（HAMD）评分＜17分；（5）慢性偏头痛发病前无焦虑及抑郁病史，纳入前1个月未口服抗焦虑、抑郁药物。

排除标准：（1）紧张性头痛、丛集性头痛或其他原发性头痛；（2）已知对托吡酯、文拉法辛过敏或有禁忌证；（3）较严重的全身性疾病（心血管疾病、急性传染病、血液病、内分泌疾病、过敏或溶血）；（4）继发性头痛：耳鼻咽喉疾病或颅内病变引起的头痛；（5）合并有其他精神科疾病或口服其他抗精神病药物、抗癫痫药物；（6）近半年计划妊娠、孕妇、哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 两组均给予托吡酯片（商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555，25 mg/片）治疗，托吡酯联合文拉法辛组在此基础上给予盐酸文拉法辛缓释胶囊（商品名：怡诺思，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，国药准字 J20120039，75 mg/粒）治疗，75 mg，1次/d 口服至6个月。两组患者托吡酯片用法相同：第1周25 mg，1次/d口服；第2周改为25 mg，2次/d口服；第3周改为每天早上25 mg，晚上50 mg口服；第4周改为50 mg，2次/d口服。根据临床偏头痛改善情况可继续加量：第5周改为每天早上50 mg，晚上75 mg口服；第6周改为100 mg，2次/d口服，但最大剂量不超过200 mg/d。治疗中两组患者如果自觉头痛明显减轻，应用可以维持症状明显减轻的托吡酯片有效剂量至6个月；如果突发头痛加重，可在短时间内口服双氯芬酸钠缓释胶囊（商品名：英太青，中国药科大学制药有限公司，国药准字H10960217，50 mg/粒，50 mg，3次/d）。治疗开始的前两周，如果患者有睡眠障碍（阿森斯失眠量表评分≥7分），给予阿普唑仑片，0.4 mg睡前口服。每2周电话随访1次，每月门诊随访1次。

1.4 疗效评定 评定两组患者治疗前及治疗第3、6个月每月头痛发作天数、视觉模拟评分（VAS）［16］、特异性生活质量问卷（MSQ V2.1）［17］、头痛影响测定 -6（HIT-6）［18］、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）［19］、HAMA［20］。采用治疗后HAMA评分减分值、减分率评定临床疗效。HAMA评分减分值=治疗前评分-治疗后评分，减分率=（治疗前HAMA评分-治疗后HAMA评分）/治疗前HAMA评分×100%。HAMA减分率＜25%为无效；HAMA减分率25%～75%为有效，HAMA减分率＞75%为治愈。总有效率=治愈率+有效率。

1.5 不良反应监测 治疗前及治疗第1、3个月分别进行血常规、肝肾功能检查，如果患者治疗中出现不适可随时复检，并用美国国家精神卫生研究院（NIMH）制定的副反应量表（TESS）评估药物的不良反应。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。正态分布且方差齐性的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；两组重复测量资料采用双因素重复测量方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 最终完成6个月治疗及随访患者共125例：托吡酯组65例〔（1）失访7例：电话失联2例，不同意继续就诊3例，因其他疾病停止服药2例；（2）因出现药物不良反应停药5例；（3）治疗3个月后因治疗无效要求退出研究2例）〕，托吡酯联合文拉法辛组60例〔（1）失访6例：电话失联1例，不同意继续就诊1例，因其他疾病停止服药4例；（2）因出现药物不良反应停药8例；（3）治疗3个月后因治疗无效要求退出研究5例〕。纳入研究的42例男性患者平均发病年龄（36.2±9.3）岁；116例女性患者平均发病年龄（29.1±10.7）岁。女性患者平均发病年龄低于男性，差异有统计学意义（t=3.809，P＜0.001）。

2.2 两组患者治疗前后头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分比较 治疗时间与治疗方法无交互作用（P＞0.05），治疗时间、治疗方法在头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分上主效应显著（P＜0.05）。治疗3个月两组患者头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分均少于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月托吡酯组头痛发作天数、PSQI评分少于同组治疗3个月，托吡酯联合文拉法辛组头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分少于同组治疗3个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6个月托吡酯联合文拉法辛组头痛发作天数、VAS、HIT-6评分少于托吡酯组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 两组患者治疗前后MSQ V2.1评分比较 治疗时间与治疗方法无交互作用（P＞0.05），治疗时间、治疗方法在MSQV2.1功能限制、功能丧失、情感功能评分及总分上主效应显著（P＜0.05）。治疗3个月两组患者MSQ V2.1功能限制、功能丧失、情感功能评分及总分低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6个月托吡酯联合文拉法辛组MSQ V2.1功能限制、功能丧失、情感功能评分及总分低于同组治疗3个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6个月托吡酯联合文拉法辛组MSQ V2.1功能限制、功能丧失、情感功能评分及总分低于托吡酯组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 两组患者治疗前后偏头痛发作天数、VAS、HIT-6和PSQI比较（±s）Table 1 Comparison of migraine attack days，VAS，HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后偏头痛发作天数、VAS、HIT-6和PSQI比较（±s）Table 1 Comparison of migraine attack days，VAS，HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

注：VAS=视觉模拟评分，HIT-6=头痛影响测定-6，PSQI=匹兹堡睡眠质量指数；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3个月比较，bP＜0.05；与托吡酯组比较，cP＜0.05

治疗6个月托吡酯组 65 22.5±4.1 17.9±6.2a 13.7±8.9b 5.1±1.9 3.7±1.7a 48.9±9.5 61.4±11.3 49.7±11.7a 48.9±9.5 13.5±2.1 10.9±2.2a 7.2±2.6b组别 例数头痛发作天数（d） VAS（分） HIT-6评分（分） PSQI评分（分）治疗前 治疗3个月6个月 治疗前 治疗3个月治疗6个月 治疗前 治疗3个月治疗6个月 治疗前 治疗3个月治疗托吡酯联合文拉法辛组 60 22.1±5.6 14.7±7.6a 10.1±5.6bc 5.6±1.1 3.1±1.4a 2.8±1.1bc 59.5±10.2 42.2±8.5a 40.7±9.1bc 14.6±2.7 9.7±2.6a 7.3±2.9b F 值 F交互=0.174，F时间=9.502，F组间=10.403 F交互=47.518，F时间=16.674，F组间=35.471 P 值 P交互=0.081，P时间＜0.001，P组间＜0.001 P交互=0.388，P时间＜0.001，P组间＜0.001 P交互=0.102，P时间=0.001，P组间＜0.001 P交互=0.813，P时间＜0.001，P组间＜0.001 F交互=2.317，F时间=10.251，F组间=16.385 F交互=3.892，F时间=15.837，F组间=29.931

2.4 两组患者治疗前后治疗效果和口服剂量 治疗3～6个月因治疗无效要求退出研究患者为治疗无效。治疗3个月，托吡酯组治愈7例、有效30例、无效30例，托吡酯联合文拉法辛组治愈10例、有效42例、无效13例；托吡酯联合文拉法辛组的总有效率（80.00%）高于托吡酯组（55.22%），差异有统计学意义（χ2=9.222，P=0.010）。治疗6个月，托吡酯组治愈8例、有效35例、无效24例，托吡酯联合文拉法辛组治愈12例、有效46例、无效7例；托吡酯联合文拉法辛组的总有效率（89.23%）高于托吡酯组（64.18%），差异有统计学意义（χ2=11.589，P=0.003）。

两组患者治疗3个月（3～6个月时各药物口服剂量均未改变）后，托吡酯口服剂量100 mg/d患者114例，占总有效患者比例为79.78%（71/89）；150 mg/d患者18例，其中托吡酯组8例（治愈1例，有效4例，无效3例），托吡酯联合文拉法辛组10例（治愈2例，有效5例，无效3例），占总有效患者比例为20.22%（18/89）。无1例患者口服200 mg/d。

2.5 不良反应 两组患者均未出现肝肾功能损害。托吡酯组因4例出现感觉异常，1例头晕、嗜睡而停药，不良反应发生率为6.94%（已除外失访患者，5/72）；托吡酯联合文拉法辛组因3例出现感觉异常，2例头晕、恶心伴步态不稳，1例头晕伴多汗，2例眩晕伴多睡而停药，不良反应发生率为10.59%（已除外失访患者，8/71），两组患者的药物不良反应症状在停药后均消失。两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.716，P=0.398）。

3 讨论

慢性偏头痛发作持续时间较长，复发率高，致残率高［21-22］。尤其是慢性偏头痛共病于焦虑抑郁障碍，给患者、家庭和社会带来了巨大的精神、经济负担［23-25］。本研究发现慢性偏头痛患者中女性较多，提示女性是慢性偏头痛常见发病人群。

国外指南推荐托吡酯治疗慢性偏头痛并取得良好的预后［13-14］。国内医生多使用托吡酯治疗癫痫，而对治疗慢性偏头痛的研究报道较少，我国指南仅作为推荐方案，而托吡酯滴定联合文拉法辛对慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍的研究未见报道［26］。本研究发现，托吡酯能显著减少患者头痛发作天数，降低偏头痛疼痛程度，与相关研究结论一致［27-28］。

本研究结果显示，治疗3个月两组患者头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分均少于同组治疗前，治疗6个月托吡酯组头痛发作天数、PSQI少于同组治疗3个月，治疗6个月托吡酯联合文拉法辛组头痛发作天数、VAS、HIT-6评分和PSQI评分少于同组治疗3个月，治疗6个月托吡酯联合文拉法辛组头痛发作天数、VAS、HIT-6评分少于托吡酯组，提示托吡酯联合文拉法辛对慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍有更好的治疗效果。HIT-6评分反映了慢性偏头痛患者过去4周内头痛对生活的影响，托吡酯联合文拉法辛能显著改善慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍患者生活状况。本研究使用PSQI评定治疗前及治疗3、6个月后患者的睡眠质量发现，两组患者治疗前PSQI评分较高，提示慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍严重影响了患者睡眠质量。治疗后两组患者PSQI评分显著下降，且以托吡酯联合文拉法辛治疗方案更为显著，提示托吡酯联合文拉法辛能显著改善慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍患者睡眠质量，减少患者服用阿普唑仑次数。

研究发现，MSQ V2.1较其他评分量表（例如简明健康调查量表-36）更能反映慢性偏头痛对患者生活质量的影响，更能评价药物治疗的效果［29-30］。由于该评分方法计算方式复杂，国内鲜有研究报道。本研究使用MSQ V2.1的三个维度分别评价了治疗前及治疗3、6个月慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍患者的生活质量。托吡酯及托吡酯联合文拉法辛均能显著降低慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍患者MSQ V2.1功能限制、功能丧失、情感功能评分及总分，且托吡酯联合文拉法辛治疗方案效果最为显著。

本研究发现，治疗3个月托吡酯组总有效率55.22%，托吡酯联合文拉法辛组总有效率80.00%。治疗6个月后，托吡酯组总有效率64.18%，托吡酯联合文拉法辛组总有效率89.23%。本研究提示单用托吡酯或者托吡酯联合文拉法辛均能降低患者HAMA评分，减轻患者痛苦，且随着治疗时间的增加，患者有效率均渐提高，且托吡酯联合文拉法辛组显著高于托吡酯组。分析原因认为，单用托吡酯治疗有效的原因在于患者头痛程度减轻、头痛发作天数减少，生活质量改善，焦虑评分降低。2019年的巴西和希腊慢性偏头痛防治指南均高级别推荐托吡酯用于慢性偏头痛的防治［13-14］，但托吡酯的使用日剂量未做明确的指示。依据HAMA评分减分率，本研究纳入的两组患者托吡酯口服剂量100 mg/d占有效患者总比例79.78%（71/89），150 mg/d占有效患者总比例20.22%（18/89）。这也提示100 mg/d托吡酯为大部分患者接受，且能达到良好的治疗效果。

表2 两组患者治疗前后MSQ V2.1评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后MSQ V2.1评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

注：MSQ V2.1=特异性生活质量问卷；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3个月比较，bP＜0.05；与托吡酯组比较，cP＜0.05

治疗6个月托吡酯组 65 36.5±10.2 20.3±9.4a 12.3±5.3 17.1±6.4 12.7±5.2a 10.5±3.9 11.8±4.7 8.3±2.0a 5.2±1.6 62.6±14.7 33.6±10.0a 20.9±5.7组别 例数功能限制 功能丧失 情感功能 总分治疗前 治疗3个月6个月 治疗前 治疗3个月治疗6个月 治疗前 治疗3个月治疗6个月 治疗前 治疗3个月治疗托吡酯联合文拉法辛组 60 37.0±11.6 17.2±8.3a 10.4±5.3bc 17.3±6.9 9.8±4.9a 6.7±3.4bc 11.0±5.3 6.9±2.6a 4.7±1.7bc 62.7±12.8 30.5±9.3a 17.3±6.2bc F值 F交互=32.411，F时间=9.723，F组间=16.147 F交互=13.878，F时间=68.322 F组间=28.697 P值 P交互=0.147，P时间＜0.001，P组间＜0.001 P交互=0.066，P时间＜0.001，P组间＜0.001 P交互=0.185，P时间＜0.001，P组间＜0.001 P交互=0.704，P时间＜0.001，P组间＜0.001 F交互=29.066，F时间=10.029，F组间=2.658 F交互=7.134，F时间=41.619，F组间=20.171

为评估两组慢性偏头痛患者药物治疗的安全性，动态检测患者的血常规、肝肾功能发现，两组患者均未出现肝肾功能损害。除外失访患者，服用托吡酯因不良反应而停药的主要原因在于感觉异常，部分患者也因头晕、多睡而停药。头晕伴多汗或者步态不稳，亦可能是文拉法辛的不良反应。WU等［31］最新的研究也提示托吡酯治疗慢性偏头痛时易出现体质量下降、感觉异常。所以，临床需要关注托吡酯的不良反应。

综上所述，托吡酯联合文拉法辛治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍可减少患者头痛发作天数，减轻偏头痛疼痛程度，改善患者睡眠，提高了患者生活质量；托吡酯应用剂量100 mg/d时效果可能较好。

作者贡献:梁军利、陆梦如、赵丽君进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献及资料整理；梁军利撰写论文，进行论文的全面修订；梁津瑜、蒋玲进行数据收集与整理；赵丽君进行统计学处理，结果分析，并负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

DOI：10.1016/s1526-5900（03）00716-8.

DOI：10.1186/s12955-019-1169-y.

DOI：10.1017/s0317167100001888.

DOI：10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x.