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获得性免疫缺陷综合征合并肺孢子菌肺炎患者预后模型的建立及评价

2021-12-08陈涛蒋忠胜李敏基莫胜林张鹏胡家光覃锦玉蒙达礼

中国全科医学 2021年2期
关键词:淋巴细胞计数预测

陈涛,蒋忠胜,李敏基,莫胜林,张鹏,胡家光,覃锦玉,蒙达礼

本研究创新点:

近年来,尽管经高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)已降低了获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关死亡率,但肺孢子菌肺炎(PCP)仍然是AIDS晚期患者死亡的主要原因之一。目前已有研究表明乳酸脱氢酶(LDH)、清蛋白(ALB)及肺泡-动脉血氧分压差〔P(A-a)O2〕等生化指标与PCP患者预后相关,但目前鲜有文献从患者的生化指标、合并症、影像学及治疗方案等方面综合分析影响此类患者预后的相关因素,并建立临床预后预测模型。本文以AIDS合并PCP患者为研究对象,采用单因素及多因素Logistic回归分析方法,最终建立临床预后模型P=1/(1+e-y),Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴细胞计数+0.009×LDH+0.152×P(A-a)O2,其中P为患者的恶化概率,Y为预测指数。本文模型预测能力具有较高的特异度、灵敏度、阳性预测值及阴性预测值,可为临床上评估PCP患者病情严重程度及近期预后提供一定理论依据。但本研究为回顾性研究,更加精确的预后预测模型建立,有赖于前瞻性、多中心的研究。

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia,PCP)是获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)患者晚期常见的指征性感染性疾病之一,其病原体为肺孢子菌(pneumocystis jiroveci,PJ)。近年来,随着AIDS人群扩大,PCP发病率亦呈升高趋势,其病情进展快,病死率可高达20%~40%,预后差[1-3]。因此为提高临床医师对影响疾病预后因素的认识,对此类患者临床预后做出及时准确的判断,以及为以后如何制定相应的应对策略提供参考依据,降低患者病死率,显得十分必要。本研究通过回顾性分析AIDS合并PCP患者的临床资料,筛选出与此类患者预后有关的独立影响因素,构建预后模型并评价其临床预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年1月—2017年8月柳州市人民医院感染病科收治的AIDS合并PCP患者300例为研究对象。AIDS及PCP的诊断符合中华医学会感染病学分会艾滋病学组制订的《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》中的标准[4]。AIDS诊断标准:(1)人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体筛查试验阳性和HIV补充试验阳性(抗体补充试验阳性或核酸定性检测阳性或核酸定量>5 000拷贝/ml);(2)HIV分离试验阳性。PCP诊断标准:(1)亚急性起病,呼吸困难逐渐加重,伴有发热、干咳、胸闷,症状逐渐加重,严重者发生呼吸窘迫;(2)肺部阳性体征少,或可闻及少量散在的干湿啰音,体征与疾病症状的严重程度常不呈比例;(3)胸部X线检查可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润,肺部CT显示双肺毛玻璃状改变;(4)血气分析提示低氧血症;(5)血乳酸脱氢酶常 >5 000 mg/L;(6)确诊依靠病原学检查如痰液或支气管肺泡灌洗/肺活组织检查等发现PJ的包囊或滋养体。排除标准:(1)结缔组织病;(2)肿瘤性疾病;(3)血液系统疾病;(4)糖尿病;(5)肝纤维化及肝硬化;(6)合并严重心、脑疾病;(7)消化道出血;(8)哺乳期或妊娠期妇女。300例AIDS合并PCP患者中,男211例,女89例;年龄12~84岁,平均年龄(54.5±15.2)岁;合并细菌性肺炎200例,真菌性肺炎86例,肺结核53例,马尔尼菲篮状菌病(TSM)51例,中枢神经系统感染11例,巨细胞病毒感染9例。本研究获得柳州市人民医院伦理委员会批准,患者均知情并签订同意书。

1.2 研究方法 收集患者临床资料,包括:(1)基本资料:性别、年龄;(2)临床症状:发热;(3)实验室检查指标:白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、淋巴细胞计数(L)、中性粒细胞计数(N)、血小板计数(PLT)、总胆红素(TB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆碱酯酶(CHE)、清蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)、乳酸脱氢酶(LDH)、三酰甘油(TG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、CD4+T淋巴细胞计数、肺泡-动脉血氧分压差〔P(A-a)O2〕、C反应蛋白(CRP);(4)影像学资料:是否存在纵隔淋巴结肿大、浅表淋巴结肿大、胸腔积液、腹腔积液、腹腔淋巴结肿大、脾大、肝大;(5)合并症:是否合并巨细胞病毒(CMV)感染、肺结核、细菌性肺炎、真菌性肺炎、中枢神经系统(CNS)感染、TSM;(6)治疗方案:抗PCP方案〔分为单药治疗(复方磺胺甲基异恶唑1.44 g/次,3次/d,口服)和联合治疗(复方磺胺甲基异恶唑1.44 g/次,3次/d,口服;联合克林霉素0.6 g/次,1次/8 h,静脉滴注)〕、是否进行高效联合抗反转录病毒治疗(highly active antiroviral therapy,HAART)。

1.3 预后判断标准 患者抗PCP治疗3周后进行临床预后判断。好转:临床症状及生化指标改善,肺CT病灶较前吸收好转;恶化:临床症状及生化指标加重,肺CT病灶较前进展;死亡:经治疗无效临床死亡。恶化和死亡均按恶化计算。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件随机分成建模组(241例)和验模组(59例)。采用单因素及多因素Logistic回归分析AIDS合并PCP患者预后独立因素,并建立预后预测模型。计量资料取实测值,正态分布计量资料以(±s)表示,采用成组t检验;非正态分布计量资料以M(P25,P75)表示,比较采用非参数检验。计数资料进行量化赋值(见表1),以相对数表示,比较采用χ2检验。采用Hosmer-Lemeshow检验模型拟合度,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析模型的最佳预测阈值,最后用验模组数据评价模型的预测能力。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIDS合并PCP患者预后影响因素的单因素Logistic回归分析 建模组中,好转182例,恶化59例(包括死亡18例)。以AIDS合并PCP患者临床结局为因变量,单因素Logistic回归分析结果显示:合并发热、WBC、L、AST、CHE、ALB、PTA、LDH、CD4+T淋巴细胞计数、P(A-a)O2、CRP、存在胸腔积液、合并细菌性肺炎、真菌性肺炎、TSM感染、进行HAART与AIDS合并PCP患者预后可能相关(P<0.05,见表2)。

2.2 AIDS合并PCP患者预后影响因素多因素Logistic回归分析 以AIDS合并PCP患者临床结局为因变量,以单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量,采用enter法(剔除标准α=0.10,进入标准α=0.05)进行多因素Logistic回归分析,结果显示:ALB、LDH、CD4+T淋巴细胞计数、P(A-a)O2是AIDS合并PCP患者预后的独立影响因素(P<0.05,见表3)。

2.3 预后模型的建立及最佳P值的判断 根据多因素Logistic回归系数及常数项构建AIDS合并PCP的预后模型 P=1/(1+e-y),Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴细胞计数+0.009×LDH+0.152×P(A-a)O2,其中P为恶化概率,Y为预测指数。Hosmer-Lemeshow检验结果显示,χ2=3.974,df=8,P=0.859,提示该模型拟合度好。根据所得模型分别计算出建模组各患者相应P值,绘制ROC曲线,计算Youden指数,选取其最大的切点作为最佳临界点,对应P的cut-off值=0.178 4(Youden指数=0.906),ROC曲线下面积(AUC)为0.986〔95%CI(0.970,1.000),P<0.001〕,标准误为 0.008,灵敏度为98.3%,特异度为92.3%(见图1)。

2.4 模型预测能力的评价 验模组中,好转40例,男25例、女15例,平均年龄(50.5±17.6)岁;恶化19例(包括死亡7例),男13例、女6例,平均年龄(53.1±16.8)岁。好转与恶化患者性别、年龄比较,差异均无统计学意义(χ2=0.197,t=-0.544,P>0.05)。通过所构建的模型计算出验模组各病例相应的P值,根据P值对其预后情况进行预测:P≥0.178 4预测为恶化,P<0.178 4预测为好转;并且与验模组患者实际的预后情况进行比较分析。模型预测的特异度为97.50%,灵敏度为89.47%,阳性预测值94.44%,阴性预测值95.12%,总正确率为94.91%(见表4)。

表1 AIDS合并PCP预后影响因素计数资料变量赋值Table 1 Assignment for enumerative variables possibly associated with the prognosis of AIDS with PCP

表3 AIDS合并PCP患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

3 讨论

PCP的临床症状可表现为发热、干咳、胸闷等,实验室检查常见有WBC变化、P(A-a)O2升高、LDH升高及CD4+T淋巴细胞水平下降等表现[5-7]。影像学上可有胸腔积液和纵隔淋巴结肿大等表现[8]。此外,AIDS晚期患者,并非仅存在单一的病原体感染,常多见有合并细菌及巨细胞病毒感染等复合感染情况[9]。故本研究从临床上常用的临床特征、实验室检查及合并症等中选择了较全面的自变量,并初步建立了AIDS合并PCP患者预后模型。

表2 AIDS合并PCP患者预后影响因素的单因素Logistic回归分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

图1 AIDS合并PCP患者预后模型的ROC曲线Figure 1 ROC curve of the prognosis model for the AIDS complicated with PCP

表4 验模组预测结果与实际情况四格表(例)Table 4 The predicted and actual prognosis of validation group

临床上,Logistic回归分析常用于数据挖掘、探讨影响疾病预后的危险因素等方面,并可根据独立危险因素建立相应的预后模型,本研究最终筛选出LDH、ALB、CD4+T淋巴细胞计数及P(A-a)O2是影响AIDS合并PCP患者预后的独立因素。AIDS患者常表现有不同程度的CD4+T淋巴细胞计数下降及功能减退[4],随着CD4+T淋巴细胞计数下降,AIDS患者发生PCP的风险逐渐增加,有研究表明当CD4+T淋巴细胞计数≤31.7个/μl时发生PCP风险是CD4+T淋巴细胞计数>31.7个/μl的 6.387倍[10],当 AIDS患者 CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl时,需予复方磺胺甲基异恶唑预防性治疗[4]。本研究中CD4+T淋巴细胞计数回归系数β为负值,提示随着该指标的降低,恶化概率P越高,预后越差。LI等[11]研究亦表明,PCP患者CD4+T淋巴细胞计数越低,其病死率越高,本研究结果与之类似。考虑原因为CD4+T淋巴细胞计数可直接反映人体的免疫功能状态高低,随着CD4+T淋巴细胞计数的下降,机体清除PJ的能力降低,PJ侵袭肺部能力增强,肺组织损害及病情更加严重[4,12]。

AIDS晚期患者多存在有不同程度低蛋白血症。一方面,血清ALB水平可反映机体营养状态,另一方面,亦可作为判断疾病严重程度指标之一[13]。李爱新等[14]研究表明,低蛋白血症会增加AIDS合并重度PCP患者的死亡风险。国外亦有研究表明当ALB水平<25.5 g/L时,预测重度PCP患者住院期间死亡率可达23.3%,比ALB水平≥25.5 g/L患者,其住院死亡率增加了2倍[15]。本研究中ALB的β回归系数为负值,表明随着ALB水平的下降,恶化概率P值越大,患者预后越差,与上述研究结果类似。

LDH一般存在于组织细胞内,当细胞破坏时可释放入血,引起血LDH升高。PCP患者均有不同程度的LDH升高,其对于诊断PCP的灵敏度可高达100%,但因其他疾病亦可引起LDH升高,故其特异性较差[16]。SUN等[17]研究指出以氧合指数水平将PCP患者分为死亡组、氧合指数 >200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)组和氧合指数≤200 mm Hg组,通过比较各组发现,LDH水平与氧合指数呈负相关,提示LDH水平与病情严重程度呈正相关。当LDH>500 U/L时,一方面需警惕PCP患者有发展至呼吸衰竭倾向可能[18],另一方面,可预测重症患者未来1月内死亡可达38.2%[19]。另有国外研究表明当LDH>496 U/L时,预测PCP患者未来4个月死亡率为25.4%,其灵敏度和特异度均为70%[20]。本研究中,恶化组患者LDH水平高于好转组患者,与上述研究结果类似。

PCP患者血气分析常提示存在不同程度P(A-a)O2升高,有报道指出,高病死率与较高的肺泡-动脉血氧分压差有密切关系,对于重症PCP患者需积极进行机械通气以改善预后[21-22]。PCP患者的病理基础为PJ感染肺部导致间质性浆细胞性炎症,随着疾病的进展,甚至可发展至肺间质纤维化,故临床上常表现为肺换气功能障碍,而P(A-a)O2可很好地反映及评估肺换气功能及氧气摄取情况[23]。本研究结果提示P(A-a)O2越高,提示患者预后越差,与Li等[11]研究结果一致。

综上所述,根据本研究中所构建的预后模型结果,当患者恶化概率P≥0.178 4时,应警惕患者近期预后不良。但本研究病例来源于单中心研究,尚存不足,更加完善的预后模型有待更加严格、多中心、前瞻性研究来实现。此外,对于存在预后不良的高危因素患者,如何制定相应的应对策略,以便改善患者预后,则有待进一步研究。

作者贡献:陈涛进行文章的构思与设计,研究的实施与可行性分析,撰写论文,论文的修订,负责文章的质量控制及审校;莫胜林、张鹏、胡家光、覃锦玉进行数据收集;陈涛、蒋忠胜进行数据整理,对文章整体负责,监督管理;李敏基、蒙达礼进行统计学处理;陈涛、胡家光进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。

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