骨肽注射液疑似过敏反应影响因素分析：基于7家医疗机构的真实数据

冉超，周虎，谭超，谈军涛，赵文龙

本文创新点：

处方序列分析常应用于有大量完整的患者用药记录的数据库，当某一药物的不良反应需要另一药物治疗时可以考虑使用处方序列分析。电子病历数据中虽未记录患者是否发生过敏反应，但是却完整的记录了患者所有的用药信息，当患者使用一段时间骨肽注射液后停药并使用抗过敏药物，可以推断该患者应用骨肽注射液发生了过敏反应。

骨肽注射液是一种复方制剂，含多种多肽类骨代谢因子、无机盐、微量元素、氨基酸等，具有调节骨代谢、刺激成骨细胞增殖、促进新骨形成等作用，临床上主要用于类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨折等骨科疾病的辅助治疗［1-3］。随着骨肽注射液临床应用不断增加，其不良反应和相关安全性问题备受关注，2020-01-06国家药品监督管理局关于修订骨肽类注射液说明书的公告（2019年第111号），决定对骨肽注射液增加警示语，并对其禁忌证和注意事项进行修订，同时该机构既往报告提示骨肽注射液不良反应病例每年呈递增趋势且有严重不良反应病例报道［4-6］。骨肽注射液说明书中记载的不良反应仅有“偶见发热、皮疹、血压降低等过敏反应”，然而大量文献以及上市后不良反应监测数据却显示应用本品可见皮肤及其附近损害、全身性损害、呼吸系统损害、消化系统损害、神经系统损害、视觉系统损害及血液系统损害等，主要症状包括皮疹、发热、胸闷、呼吸困难、喉头水肿、恶心、呕吐、头晕、头痛、感觉异常、意识模糊、结膜充血、白细胞计数减少及肝肾功能异常等，严重者可导致患者出现过敏性休克［7］。药品不良反应的发生不仅会延长患者住院时间，增加患者经济负担，严重时甚至会威胁患者生命［8］。

目前，国内外较少有骨肽注射液不良反应影响因素的研究报道。本文结合回顾性巢式病例对照研究与处方序列分析（PSA）方法，了解真实世界中骨肽注射液发生过敏反应的影响因素，为临床合理用药提供参考，保障患者用药安全。

1 资料与方法

1.1 数据来源 数据来源于重庆医科大学医学数据研究院，研究院包含重庆医科大学附属第二医院、重庆医科大学附属第三医院、重庆医科大学附属大学城医院、重庆医科大学附属儿童医院、重庆医科大学附属永川医院、重庆东南医院和重庆市铜梁区人民医院7家医疗机构的电子病历数据，共计4 000余万份电子病历，数据均已脱敏。本研究纳入研究院2010年1月—2020年1月期间使用骨肽注射液的住院患者病历，共计9 351份。参照世界卫生组织解剖-治疗-化学药物分类系统［9］与《中国药典（一部）》［10］2010版对药品名称进行标准化处理。

1.2 研究设计 本研究采用回顾性巢式病例对照设计，以重庆医科大学医学数据研究院数据库中2010年1月—2020年1月9 351例使用骨肽注射液的住院患者为总队列，按照PSA从中筛选骨肽注射液疑似过敏反应患者和非过敏患者，将疑似过敏患者纳入疑似过敏组，采用倾向评分匹配从非过敏患者中匹配对照组患者以排除混杂因素对研究结果的影响。分析患者过敏史、骨肽注射液单次给药剂量、使用的溶媒以及联合用药在疑似过敏组与对照组之间的差异。

1.2.1 疑似过敏组68例。既往研究表明，骨肽注射液所致过敏反应多发生在用药后30 min内［11-12］。将骨肽注射液使用前和使用期间均未使用地塞米松、异丙嗪、氯雷他定、葡萄糖酸钙、去甲肾上腺素、甲泼尼龙等抗过敏药，且停用骨肽注射液后24 h内有上述抗过敏药使用记录的患者纳入疑似过敏组。排除由骨肽注射液以外药品所致的过敏反应患者。

1.2.2 对照组272例。将骨肽注射液使用期间和骨肽注射液使用后均没有上述抗过敏药使用记录且骨肽注射液用药时长＞7 d的患者作为非过敏患者，以患者年龄、性别、入院科室为匹配因素，采用倾向评分匹配，按照1∶4比例从非过敏患者中匹配对照组。

1.3 观察指标 收集两组患者的年龄、性别、住院科室、过敏史及用药情况〔包括骨肽注射液单次给药剂量、溶媒、联合用药（由于样本量的限制选择以骨肽注射液联合用药频数的前20种药品作为分析对象，其中对同一患者的同一种药品用药只取1次记录）〕。

1.4 统计学方法 使用SAS 9.4软件分析数据，非正态分布的计量资料以〔M（Q1，Q3）〕表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料比较采用秩和检验；采用单因素或多因素Logistic回归分析骨肽注射液疑似过敏反应的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 疑似过敏组与对照组患者年龄、性别、入院科室、过敏史、给药剂量、溶媒、联合用药（维生素C、肝素钠、鹿瓜多肽、布洛芬、高乌甲素、利多卡因、血栓通、甘露醇、泮托拉唑、曲马多、头孢呋辛、低分子肝素钙、血塞通、醋氯芬酸、迈之灵、七叶皂苷钠）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组联合用药（氯化钾、奥美拉唑、氨溴索、醋酸钙）比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。2.2 骨肽注射液疑似过敏反应影响因素的单因素Logistic回归分析 以是否发生疑似过敏反应为因变量，以过敏史、给药剂量、溶媒、联合用药为自变量（赋值见表2），进行单因素Logistic回归分析，结果显示，联合用药中氯化钾、奥美拉唑、氨溴索、醋酸钙可能是骨肽注射液疑似过敏反应的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表1 疑似过敏组与对照组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between suspected allergic group and control group

表2 骨肽注射液疑似过敏反应影响因素的单因素Logistic回归分析赋值Table 2 Single factor Logistic regression analysis assignment table of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

2.3 骨肽注射液疑似过敏反应影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否发生疑似过敏反应为因变量，以联合用药为自变量（赋值见表2），进行多因素Logistic回归分析，结果显示氯化钾（OR=3.515，P=0.003）、奥美拉唑（OR=2.901，P=0.005）、鹿瓜多肽（OR=2.693，P=0.014）是骨肽注射液疑似过敏反应的影响因素（见表4）。

3 讨论

药物效应包含着有利作用和不良作用两个矛盾而统一的方面，构成药物作用的两重性。药品安全关系着患者的生命健康，药品风险管理理念和药物警戒应当贯穿于药品的整个生命周期，这是药品有效性和安全性不断积累、质量不断提高的过程。联合用药是药物相互作用的基础，药物间相互作用可以产生多种效应，带来多种结果，而不良反应是药物相互作用的效应之一。有资料显示，联合用药可以增加不良反应发生率，联合用药品种越多，不良反应发生率越大［13］。

本研究结果显示，骨肽注射液与氯化钾、奥美拉唑、鹿瓜多肽3种药物联用时，可能会增加患者发生过敏反应的风险。骨肽注射液与奥美拉唑联合用药时发生过敏反应的风险较大，其原因在于骨肽注射液与奥美拉唑可能存在配伍禁忌。奥美拉唑属离子泵抑制剂，是一种抗消化道溃疡药物，通过选择性地抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶达到抑制胃酸分泌的作用，临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及反流性食管炎［14］。有学者指出奥美拉唑与骨肽类药物配伍后，药液颜色会变，患者容易发生静脉炎、皮疹等反应［15］。此外有文献报道骨肽注射液与另一离子泵抑制剂存在配伍禁忌，配伍后输液管前端产生乳白色疏松块状物［16］，较大微粒可造成局部循环障碍而引起血管阻塞和供血不足，产生组织水肿、肉芽肿、热源样反应等，甚至威胁生命［17］，因此在联合应用奥美拉唑时须谨慎。骨肽注射液与鹿瓜多肽联合用药时发生过敏反应的风险较大，其原因可能是鹿瓜多肽含有多肽类生物诱导因子，而多肽类抗原性较强，当该类物质进入人体后会对人体免疫系统产生刺激进而引起变态反应［18］，骨肽注射液与鹿瓜多肽皆含多肽类生物大分子，两种药物效应叠加可能是导致不良反应的主要原因。上述文献和证据在一定程度上证明了骨肽注射液和以上药品联用时，可能会增加患者发生过敏反应的风险，同时也表明，本研究利用电子病历数据开展药品不良反应挖掘具备一定的实用价值。

表3 骨肽注射液疑似过敏反应影响因素的单因素Logistic回归分析Table 3 Single factor Logistic regression analysis of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

骨肽注射液虽属化学药，但其来源与动物有关，成分复杂且存在异性蛋白，当上述物质进入人体后，在一定情况下，可能会诱发过敏反应；此外由于组分复杂，骨肽注射液与其他药物联合用药时，不同的药物或不同的代谢产物之间可能会发生相互作用产生新的物质，从而使患者比单独使用骨肽注射液更容易发生过敏反应［19］。因此，为减少骨肽注射液过敏反应的发生，在应用骨肽注射液时应严格按照说明书的要求使用，避免与奥美拉唑、鹿瓜多肽、氯化钾联合使用，注意其他药物与骨肽注射液可能存在的配伍禁忌。另外，由于骨肽注射液有严重过敏反应病例报告，可致过敏性休克，在用药后应该密切关注患者可能的不良反应，尤其是在用药后30 min内，如果发生异常应立即停药并进行对症处理［20］。

表4 骨肽注射液疑似过敏反应影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the factors influencing the suspected allergic reaction of osteopeptide injection

本研究是利用真实世界中电子病历数据对药物上市后安全性再评价，具有样本量大、跨度周期长、覆盖人群广、检测效率高等优点，是对传统药物安全性评价方法的延申和补充［21］。巢式病例对照研究的病例组和对照组均来自同一队列，与传统病例对照研究相比，可以降低效应估计时的选择偏倚，提高统计效率和检验效能［22］。PSA具有耗时少、耗费资源少以及结论外推性强等优点［23］，电子病历数据中虽未记录患者是否发生过敏反应，但是却完整记录了患者住院期间的所有用药信息，患者使用一段时间骨肽注射液后停药并使用抗过敏药物，可以推断患者应用骨肽注射液后发生了过敏反应。但是，本文也存在一定的局限性。首先，本次研究以患者是否使用抗过敏药来判断是否发生过敏反应，但是部分轻症患者可能只是停药处理而没有使用抗过敏药物，导致该部分患者未能被纳入到疑似过敏组中，产生选择偏倚。其次，基于医院信息系统数据的研究属回顾性观察研究，组间混杂因素难以控制，本研究虽然采用倾向评分匹配等方法控制疑似过敏组和对照组间的主要混杂因素，但仍然可能存在影响研究结果的混杂因素，例如有学者指出骨肽注射液不良反应可能与患者基础疾病有关［24］，因此本文研究所得结论需要进一步前瞻性研究证实。

作者贡献:冉超、周虎、谭超进行文章的构思与设计；冉超、谈军涛进行研究的实施与可行性分析、数据整理；冉超、周虎进行数据收集、撰写论文；冉超、周虎、谈军涛进行统计学处理、结果的分析与解释；赵文龙进行论文的修订、负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理

本文无利益冲突。