93例成人新型冠状病毒肺炎患者临床特征及预后危险因素的回顾性分析

蔡妙甜，李侗曾，张龙玉，徐辉，牟丹蕾，梁连春

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的主要累及呼吸系统的传染性疾病［1］。SARS-CoV-2在世界传播，疫情初期因缺乏对病毒及疾病的认识，缺乏有效的治疗药物，导致患者未得到及时诊治，出现较多重症及死亡病例。中国境内疫情在2020年1—2月达到高峰后逐渐缓解，至2020年3月中旬，我国新增确诊及死亡病例已明显减少，境外确诊病例则快速增加，早诊断、早治疗对改善COVID-19患者预后意义重大。SARS-CoV-2不同基因型的病毒株分布存在地域差异［2-3］，已发表数据显示，发热、咳嗽是全球COVID-19患者最常见的临床症状［4-5］，而病死率为4%～5%［4-6］。本研究对此次疫情期间首都医科大学附属北京佑安医院收治的成人COVID-19患者的临床资料进行回顾性分析，对COVID-19患者临床特征及预后相关危险因素进行探讨，以进一步补充北京地区患者临床数据，并为临床医生对COVID-19患者进行及时诊断与治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究方法，选取2020年1—2月于首都医科大学附属北京佑安医院住院的COVID-19成人患者93例为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）呼吸道或血液标本经RT-PCR检测SARS-CoV-2核酸阳性；（3）COVID-19诊断标准参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［7］。排除标准：（1）妊娠妇女；（2）患者病历资料信息不完整。本研究为突发疫情相关信息数据分析，通过首都医科大学附属北京佑安医院医学伦理委员会审批（京佑科伦字〔2020〕043号）。

1.2 数据收集及分组 通过医院电子病历管理系统收集患者资料，包括：（1）患者年龄、性别、吸烟史、合并症及并发症、治疗、院内死亡及原因等一般资料；（2）患者主要临床症状/体征；（3）入院24 h内基线实验室检查指标；（4）入院24 h内急性生理学和慢性健康评估量表（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分；（5）影像学检查结果。参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［7］病情分型，依据住院期间最严重病情将患者分为：普通型组、重型组、危重型组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以中位数（四分位数范围）〔M（IQR）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's精确概率法；患者院内死亡相关危险因素分析采用Logistic回归分析，单因素分析中以P＜0.1的变量进入多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病情分型患者一般资料比较 本研究COVID-19患者中普通型57例（61.3%）、重型22例（23.7%）、危重型14例（15.0%）。男性40例（43.0%），中位年龄50.5岁〔IQR：（42.3，68.8）岁〕；女性53例（57.0%），中位年龄54.0岁〔IQR：（37.5，66.0）岁〕。其中普通型组、重型组患者以女性为主，危重型组患者以男性为主，3组间性别构成比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。普通型组患者〔45.0（35.0，57.0）岁〕、重型组患者〔62.0（50.8，69.3）岁〕、危重型组患者〔81.0（72.5，89.5）岁〕年龄比较，差异有统计学意义（H=41.559，P＜0.001）；且危重型组患者年龄大于普通型组和重型组，重型组患者年龄大于普通型组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组患者不同年龄分层构成比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；且危重型组＞60岁患者所占比例高于普通型组和重型组，重型组＞60岁患者所占比例高于普通型组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组患者湖北旅居史所占比例、SARS-CoV-2核酸总体转阴率、ICU患者所占比例、院内死亡率、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 不同病情分型COVID-19患者临床病程比较 所有患者发病至SARS-CoV-2核酸检测阳性间隔时间为4.0（3.0，6.0）d，发病至入院间隔时间为5.0（3.0，7.0）d，发病后病毒脱落持续时间为13.0（10.0，16.0）d，发病至出现呼吸困难间隔时间为5.0（0.0，8.0）d，发病至诊断ARDS间隔时间为6.0（0.0，12.0）d，发病至诊断呼吸衰竭间隔时间为9.0（5.5，12.0）d，发病至入ICU间隔时间为10.5（4.5，13.5）d，住院天数为14.0（10.0，18.0）d。3组患者发病后病毒脱落持续时间、发病至出现呼吸困难间隔时间、住院天数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对比普通型组和重型组，危重型组发病后病毒脱落持续时间更长、发病至出现呼吸困难间隔时间更短，重型组、危重型组住院天数长于普通型组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组患者发病至SARSCoV-2核酸检测阳性间隔时间、发病至入院间隔时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 主要临床表现 发热是最常见症状。82例（88.2%）发热患者中，19例（20.4%）仅入院前发热，8例（8.6%）仅入院后发热，55例（59.1%）入院前后均有发热。发热患者院外、院内中位体温高峰分别为38.5℃〔IQR：（38.0，38.8）℃〕及38.3℃〔IQR：（37.9，38.8）℃）〕，中位发热天数分别为5.0 d〔IQR：（2.0，6.0）d〕及 4.0 d〔IQR：（2.0，6.0）d〕；院外、院内体温高峰及发热天数间差异均无统计学意义（P＞0.05）。11例（11.8%）患者病程中无发热症状。其他主要临床表现还包括：咳嗽81例（87.1%）、乏力61例（65.6%）、咳痰54例（58.1%）、呼吸困难54例（58.1%）、食欲不振48例（51.6%）。3组患者乏力、呼吸困难、食欲不振以及意识障碍的发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中重型组、危重型组患者乏力、呼吸困难、食欲不振的发生率高于普通型组，危重型组患者意识障碍发生率高于普通型组及重型组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表1 不同病情分型COVID-19患者一般资料比较Table 1 Demographics of patients by COVID-19 type

表2 不同病情分型COVID-19患者临床病程比较〔M（IQR），d〕Table 2 Clinical courses of patients by COVID-19 type

表3 COVID-19患者常见临床表现［n（%）］Table 3 Major clinical manifestations in patients with COVID-19

2.4 不同病情分型COVID-19患者实验室检查指标比较 患者主要异常实验室指标包括降钙素原升高（79例，84.9%）、清蛋白下降（77例，82.8%）、C反应蛋白升高（75例，80.6%）等。55例（59.1%）患者出现外周血淋巴细胞减少，尤其危重型组患者外周血淋巴细胞减少发生率高达100%。3组患者白细胞计数、白细胞计数＞9.5×109/L发生率、中性粒细胞计数、中性粒细胞计数＞6.3×109/L发生率、淋巴细胞计数、淋巴细胞计数＜1.1×109/L发生率、NLR、天冬氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平异常发生率、总胆红素＞21 μmol/L发生率、清蛋白水平、C反应蛋白水平、C反应蛋白≥3 mg/L发生率、降钙素原水平、肌酸激酶水平异常发生率、肌酸激酶同工酶水平、肌酸激酶同工酶≥3.6 μg/L发生率、肌红蛋白水平、肌红蛋白水平异常发生率、肌钙蛋白水平、肌钙蛋白≥0.056 μg/L发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。危重型组患者白细胞计数、白细胞计数＞9.5×109/L发生率、中性粒细胞计数、中性粒细胞计数＞6.3×109/L发生率、天冬氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平异常发生率、C反应蛋白水平、肌酸激酶水平异常发生率、肌酸激酶同工酶≥3.6 μg/L发生率高于普通型组，清蛋白水平低于普通型组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；危重型组淋巴细胞计数＜1.1×109/L发生率、NLR、降钙素原水平、肌酸激酶同工酶水平、肌红蛋白水平、肌红蛋白水平异常发生率、肌钙蛋白水平、肌钙蛋白≥0.056 μg/L发生率高于普通型组和重型组，淋巴细胞计数水平低于普通型组和重型组，差异有统计学意义（P＜0.05）；重型组中性粒细胞计数、NLR、天冬氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平异常发生率、C反应蛋白水平、C反应蛋白≥3 mg/L发生率、肌酸激酶水平异常发生率、肌酸激酶同工酶水平、肌红蛋白水平、肌红蛋白水平异常发生率、肌钙蛋白水平高于普通型组，清蛋白水平低于普通型组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 不同病情分型COVID-19患者影像学表现比较患者院内CT肺炎诊断率100.0%（93/93）。81例（87.1%）患者为双侧肺部位病变，12例（12.9%）患者为单侧肺部位病变，且单侧肺部位病变仅见于普通型患者（右肺8例，左肺4例）。斑片影71例（76.3%）、磨玻璃影67例（72.0%）、条索影28例（30.1%）、实变影9例（9.7%）、网格影2例（2.2%）。3组患者病变部位、磨玻璃影、实变影及网格影比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.6 不同病情分型COVID-19患者合并症与并发症情况比较 3组患者合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAHD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、脑血管病、慢性肾脏病比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；3组患者合并2型糖尿病、慢性乙型肝炎比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者急性肝损伤、呼吸衰竭、细菌感染、急性肾损伤、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心力衰竭、消化道出血、真菌感染、急性冠脉综合征、弥散性血管内凝血（DIC）并发症发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

表4 不同病情分型COVID-19患者实验室检查指标比较Table 4 Baseline laboratory indicators of patients by COVID-19 type

表5 不同病情分型COVID-19患者影像学表现比较〔n（%）〕Table 5 CT findings of patients by COVID-19 type

表6 不同病情分型COVID-19患者合并症、并发症情况比较〔n（%）〕Table 6 Comorbidities and complications of patients by COVID-19 type

2.7 治疗方法及疗效 最主要治疗措施是中药及鼻导管/面罩吸氧，使用率分别为75.3%（70/93）及61.3%（57/93）。3组患者中药、糖皮质激素、抗生素、抗病毒药物、鼻导管/面罩吸氧、无创正压通气、有创正压通气、体外膜肺氧合（ECMO）及连续肾脏替代治疗（CRRT）使用率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。危重型组患者中药使用率明显低于重型组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），但抗生素、抗病毒药、有创正压通气、ECMO及CRRT使用率均明显高于普通型组及重型组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。重型、危重型组患者糖皮质激素、鼻导管/面罩吸氧使用率明显高于普通型患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表7）。

中药与非中药治疗的患者院内病死率分别为4.3%（3/70）及26.1%（6/23），两者间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。糖皮质激素治疗与非糖皮质激素治疗的患者院内病死率分别为19.2%（5/26）及6.0%（4/67），但两者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有创正压通气患者院内病死率为83.3%（5/6），气管插管拔管成功率为16.7%（1/6），有创正压通气最长治疗时间为2 185 h。ECMO治疗的患者院内病死率为75.0%（3/4），ECMO最长治疗时间为708 h。

表7 不同病情分型COVID-19患者治疗方式〔n（%）〕Table 7 Treatment of patients by COVID-19 type

2.8 预后与相关危险因素 84例患者治愈出院，9例患者死亡，全因病死率为9.7%（9/93），死因包括CAHD（4例）、COVID-19（3例）、上消化道出血（1例）及脓毒症（1例）。死亡患者发病至死亡中位时间为 21.0（9.0，40.0）d。

对基线数据进行单因素Logistic回归分析后筛选出多个与患者院内死亡相关的非独立危险因素，但因样本量及终点事件例数少，考虑到模型拟合度等，结合已发表文献，最终择定年龄、基线SOFA评分及NLR、合并CAHD这4个变量进入多因素Logistic回归分析，采用剔除法剔除NLR≥6.1及合并CAHD，结果提示年龄≥74岁及基线SOFA评分≥2.5分是COVID-19患者院内死亡的独立危险因素（P＜0.05，见表8）。

3 讨论

3.1 COVID-19患者的临床特征 国际病毒分类学委员会冠状病毒研究小组认为引起COVID-19的冠状病毒与SARS-CoV为姐妹病毒并将其命名为SARS-CoV-2［1］。COVID-19在临床及病理等方面与SARS及MERS有诸多相似之处［8-9］，但COVID-19患者总体病情较轻，病死率较低。相比SARS-CoV及MERS-CoV，SARSCoV-2传染性更强，传播速度更快。预测模型测算出COVID-19早期基本传染数（R0）为2.0～3.5，高于SARS 和 MERS［10］。

目前认为，SARS-CoV-2主要通过直接破坏及免疫炎性反应引起患者发生组织损伤。血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARS-CoV-2的受体［11］，在病毒感染宿主细胞过程中起重要作用。单细胞RNA测序等技术发现ACE2在肺AT2细胞、食管、胃、回肠、结肠及直肠上皮细胞、肾近端小管、肝胆管细胞、胆囊上皮细胞、心肌细胞等均有表达［12-14］。因此，理论上，上述细胞均是SARS-CoV-2的靶细胞，病毒可通过攻击其引发组织损伤，进而导致相应器官功能障碍。病理解剖已证实SARS-CoV-2可直接感染、破坏人体肺脏［15］、脾脏及淋巴结［16］。伴有脑炎表现的COVID-19患者的脑脊液中也曾检测到SARS-CoV-2核酸［17］，说明此病毒可通过血-脑脊液屏障侵犯中枢神经系统。此外，在患者尿液、粪便中也检测到SARS-CoV-2［18-19］，证明肾脏、消化道也是该病毒感染的靶器官。

然而，部分未发现病毒直接侵犯的器官也出现了组织损伤，如肝脏。急性肝损伤是COVID-19主要并发症之一。国内数据显示21.3%～32.0%的COVID-19患者入院时已出现丙氨酸氨基转移酶升高［2，20-21］。本研究这一比例为28.0%，与上述数据一致。另外，动态监测发现我院50%以上患者在病程中曾出现肝功能异常，其发生率与患者病情有关，但肝损伤程度普遍较轻。研究人员发现COVID-19患者的肝脏可发生肝细胞变性、坏死、毛细胆管淤胆、微血管脂肪变性、肝小叶及汇管区炎症等改变，但尚无SARS-CoV-2直接感染肝脏的证据［8，15］。ZHANG 等［22］提出，COVID-19 重症患者更易出现肝损伤，原因可能包括病毒直接侵袭、药物以及免疫介导的炎性反应。BANGASH等［23］则认为，严重肝损伤在COVID-19患者中少见，而导致肝损伤原因可能与病毒诱导的细胞毒性T细胞和固有免疫反应失调有关。还有研究发现，ICU 中COVID-19患者血浆中白介素（IL）-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素诱导蛋白10（IP-10）、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性细胞因子水平明显高于非ICU患者［2］。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-10、干扰素（IFN）-α2、IL-17、IL-4、IP-10、IFN-γ等细胞因子血浆水平还与肺损伤Murray评分高度相关［24］。由此可见，病毒感染导致的免疫炎性反应与组织损伤关系密切。

SARS-CoV-2主要通过飞沫及接触传播。病毒侵入机体后，主要在呼吸道黏膜上皮和肺泡上皮细胞复制，引起急性弥漫性肺泡损伤、肺泡壁破坏、透明膜形成、纤维黏液性渗出等［15］。危重患者肺部还可见大量肺间质纤维化及不同程度的出血性肺梗塞等，以此构成发生严重呼吸衰竭的病理学基础［25］。还有学者认为，基于与SARS-CoV的相似性，SARS-CoV-2有可能通过突触连接路径从肺和下呼吸道的神经感受器传播到脊髓心肺中枢，进而参与患者呼吸衰竭的发生发展过程［26］。COVID-19非重症患者临床表现以发热、咳嗽为主，当患者出现气短、喘憋等呼吸困难表现时提示病情进展，需警惕ARDS、呼吸衰竭等严重并发症。武汉疫情早期相关文献显示COVID-19患者出现呼吸困难及ARDS的比例分别为55%及29%，出现上述病症的中位时间分别为病程第8天及第9天［2］。本研究中患者呼吸困难发生率与前文接近，但ARDS发生率较低；此外，我院患者发生呼吸困难及ARDS的中位时间分别为病程第5天及第6天，强调COVID-19患者肺损伤的发生发展迅速且凶险，及时准确判断病情并采取相应治疗可能是降低重症患者比例、减少严重并发症及提高治愈率的关键。

3.2 COVID-19患者的治疗及预后 目前尚无治疗COVID-19的特效药物。以连花清瘟为代表的中药在此次疫情中发挥了重要作用。钟南山团队发现，连花清瘟在体外实验中能显著抑制SARS-CoV-2在细胞中的复制并下调TNF-α、IL-6、MCP-1和IP-10等细胞因子的产生，具有抗病毒及抗炎双重作用［27］；临床试验中则观察到连花清瘟可加速改善患者症状，显著提高患者肺部CT影像学异常改善率及总体临床治愈率［28］。本研究中非中药治疗的患者病死率较高，这可能与危重型患者在非中药治疗患者中的比例较高有关，而部分危重型患者未能接受中药治疗主要是因为存在机械通气或消化道出血等不利于服用中药的情况。氯喹/羟氯喹及瑞德西韦也是近来备受关注的药物。虽然体外实验显示氯喹及瑞德西韦可抑制SARS-CoV-2感染宿主细胞［29］，但两种药物有关的临床试验结果尚存争议。大部分临床试验由于在方法学及数据细节展示等方面存在缺陷致使试验结果参考价值下降，且有试验暴露出较严重的药物不良反应［30-31］。

表8 COVID-19患者院内死亡的危险因素分析Table 8 Analyses of risk factors for in-hospital death in patients with COVID-19

糖皮质激素具有抗炎作用，在国家卫生健康委员会发布的第8版新冠肺炎诊疗方案中均有提及，但由于其治疗效果及安全性存在争议，目前临床中主要用于治疗出现ARDS等情况的重症患者。本研究显示，糖皮质激素治疗的患者院内病死率是非糖皮质激素治疗患者的2.6倍，这可能与接受糖皮质激素治疗的患者整体病情较重有关。曾有学者总结糖皮质激素治疗SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒及呼吸道合胞病毒感染的文献后指出，应用糖皮质激素会增加流感病毒感染的死亡率和继发感染率，迟滞SARS-CoV和MERS-CoV的清除能力，并增加并发症风险，认为现有临床证据不足以支持糖皮质激素有利于改善SARS-CoV-2引起的肺损伤及休克［32］。武汉的一项双中心研究也显示全身性糖皮质激素治疗并不能降低重型及危重型COVID-19患者的院内病死率［33］。2020-09-02，WHO发布了糖皮质激素治疗COVID-19的指导建议，研究者们通过对糖皮质激素治疗COVID-19的随机试验进行前瞻性荟萃分析发现，全身性糖皮质激素治疗可能有助于降低重症、危重症COVID-19患者28 d病死率，可能有助于降低有创性机械通气的需要，因此建议可对重症及危重症COVID-19患者进行7～10 d小剂量全身性糖皮质激素治疗［34］。

目前已报道与COVID-19患者预后有关的危险因素包括年龄、SOFA 评分、D 二聚体 ＞1 mg/L［20］，并发重症肺炎［21］、高水平 IL-6［20］及 cTnI/cTnT［35］等。本研究提示年龄≥74岁及基线SOFA评分≥2.5分为COVID-19患者院内死亡的危险因素。高龄患者病情发展为重型、危重型比例更高，死亡风险大，这可能与该类人群合并基础疾病较多、免疫力差等因素有关，故对于高龄患者更应及时排查及诊治，减少不良预后发生。

本研究存在的主要不足在于：样本量较小；回顾性研究；随访时间有限。后续研究将在条件允许情况下开展前瞻性试验以探索不同治疗策略的疗效及安全性并更加关注COVID-19对患者长期预后的影响。

总之，COVID-19是以呼吸系统感染为主，可伴有心、肝、肾等多种脏器损伤及功能障碍的传染性疾病。多数患者预后良好，高龄及合并慢性基础疾病的患者重症比例及院内死亡率较高。年龄及基线SOFA评分可用于早期评估患者预后。

志谢:感谢北京佑安医院感染综合科闫本勇、张佳莹、马春华对本研究的支持。

作者贡献:蔡妙甜、李侗曾、牟丹蕾、梁连春进行文章构思与设计；蔡妙甜进行研究实施与可行性分析；蔡妙甜、张龙玉、徐辉进行数据收集；蔡妙甜进行数据整理、统计学处理、结果的分析与解释以及论文撰写；蔡妙甜、牟丹蕾、梁连春参与论文修订、负责文章的质量控制及审校；梁连春对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。