达雷妥尤单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤疗效观察研究

项秋晴，陆敏秋，褚彬，王宇彤，石磊，高珊，房立娟，刘晰，丁月华，鲍立

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的10%，主要发病年龄为63～70岁［1］。我国MM的发病率逐年升高［2］。新的靶向治疗药物及自体造血干细胞移植能明显地提高MM患者的缓解率，但是MM目前为止仍不可治愈，绝大多数患者终将复发［3-5］。2015年美国药品食品管理局批准达雷妥尤单抗用于治疗复发 /难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM），随后国外多项研究表明达雷妥尤单抗疗效显著［6-9］。2019-07-05达雷妥尤单抗在中国获批上市，推荐用于RRMM治疗。由于达雷妥尤单抗在国内上市相对较晚，且价格昂贵，目前中国患者使用达雷妥尤单抗有效性及安全性的数据有限，在此对北京积水潭医院血液科使用达雷妥尤单抗治疗RRMM患者的资料进行回顾性分析，为RRMM治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析北京积水潭医院血液科2019年10月—2020年6月接受达雷妥尤单抗为主治疗的9例RRMM患者的临床资料。末次随访时间为2020年6月，中位随访时间为5个月。本研究经伦理委员会审核同意，使用达雷妥尤单抗治疗的患者均签署化疗同意书。

1.2 相关定义

1.2.1 MM分期 Durie-Salmon分期系统（DS）［10］：依据血红蛋白质量水平、血清钙水平、M蛋白水平、溶骨性病变对总体肿瘤负荷做出评估，将MM分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。根据肾功能水平再分为A组（正常）和B组（异常）。

国际分期系统（ISS）［11］：依据β2微球蛋白及血清蛋白将MM分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。Ⅰ期β2微球蛋白＜3.5 mg/L且血清蛋白≥35 g/L；Ⅱ期为不符合Ⅰ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

修订的国际分期系统（R-ISS）［12］：在ISS分期基础上根据细胞遗传学及乳酸脱氢酶（LDH）进一步分期。细胞遗传学高危依据国际骨髓瘤工作组（International myeloma working group，IMWG）标准：荧光原位杂交（FISH）技术检出 del（17p）或 t（4；14）或 t（14；16）［12-13］。Ⅰ期为 ISS分期Ⅰ期且非细胞遗传学高危，同时LDH水平正常（参考范围：120～250 U/L）；Ⅱ期为不符合R-ISSⅠ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期为ISSⅢ期且伴细胞遗传学高危或LDH高于正常水平。

1.2.2 双打击MM 梅奥临床中心定义细胞遗传学高危指荧光原位杂交检出 t（4；14）或 t（14；16）或 t（14；20）或17p-或p53突变或1q21扩增。以上高危因素中有2个同时阳性为双打击MM［14］。

1.2.3 MM相关定义 原发难治性MM是指对初始治疗无反应或反应差，任何治疗后没有达到微小缓解（MR）。RRMM是指疗效达到微小反应（MR）及以上后出现的复发并且需进行补救的治疗者，或距最近一次治疗60 d内疾病出现进展者［15］。

1.3 治疗方案 9例均在疾病复发或进展时接受达雷妥尤单抗治疗。达雷妥尤单抗使用方法，以16 mg/kg每周静脉输注1次（分别在第1、8、15、22天输注），4周为1个疗程。从第9周开始以16 mg/kg每2周静脉输注1次（分别在第1、15天输注）；从第25周开始以16 mg/kg每4周静脉输注1次（在第 1 天输注）［8，16］。

1.4 疗效评估及安全性评价 根据2016年IMWG疗效评判标准评估疗效［11］。分为完全缓解（CR）、严格意义的完全缓解（sCR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、MR、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总有效率（ORR）=（CR+sCR+VGPR+PR）/可评估的总例数×100%。并记录患者无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）。

不良反应以美国常见不良反应术语评定标准5.0版（CTCAE V5.0）为分级标准。应用达雷妥尤单抗的患者均进行安全性分析。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。采用描述性方法及Kaplan-Meier生存函数进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基线情况 患者初诊时情况（见表1）及使用达雷妥尤单抗治疗前基线情况（见表2）。9例患者均接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松的治疗，2例患者接受过自体造血干细胞移植，7例患者接受过三线及以上的治疗。达雷妥尤单抗中位治疗线数为5。

2.2 疗效评估 9例患者中1例因疾病进展死亡未完成1个疗程达雷妥尤单抗治疗，1例尚未完成第1疗程达雷妥尤单抗治疗，其余7例患者可进行疗效评估（见表3）。对完成达雷妥尤单抗1个疗程患者进行疗效评估，7例患者中CR 2例（28.6%），VGPR 2例（28.6%），PR 1例（14.3%），MR 1例（14.3%），SD 1例（14.3%），ORR 71.4%（5/7）。达雷妥尤单抗治疗后预计中位PFS 8个月。

2.3 免疫固定电泳变化 7例可进行疗效评估的患者中6例达雷妥尤单抗治疗后，在血或尿免疫固定电泳中检测到IgG-k单克隆条带（见表4）。

2.4 流式细胞术检测情况 2例CR患者4个疗程达雷妥尤单抗治疗后行流式细胞术检测骨髓，采用CD38/CD138设门均未检测到异常浆细胞，但CD138单阳设门均可检测到具有轻链限制性的单克隆浆细胞，换用CD319/CD138设门也可检测到单克隆浆细胞。

2.5 随访时间、治疗周期及生存时间分析 7例可进行疗效评估的患者中位随访时间为5个月（2～8个月），中位疗程为5次，达雷妥尤单抗治疗后患者达到MR及以上疗效的中位时间为1个月。9例患者各线治疗PFS情况见图1。

2.6 用药安全性评估 疗效：3级及以上血小板减少3例（33.3%），3级及以上中性粒细胞减少3例（33.3%），3级及以上淋巴细胞减少5例（55.6%）。输液相关不良反应4例（44.4%），其中4级1例（11.1%）表现为低氧血症、呼吸困难，2级及以下3例（33.3%）表现为咳嗽、发热。治疗过程中没有患者因达雷妥尤单抗相关不良反应停止用药。

3 典型案例

患者1为中年男性，诊断MM IgG-k型DS分期为Ⅲ期A、ISS分期为Ⅱ期、R-ISS分期为Ⅱ期。病史6年，经过六线治疗及2次自体造血干细胞移植，患者蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂均耐药。第2次挽救性自体造血干细胞移植后评估病情VGPR，随后给予达雷妥尤单抗单药维持治疗。7个疗程后于2020年6月患者出现乏力伴排尿困难，胸椎MRI示T6椎体软组织包块占位，侵袭性复发。

表1 9例多发性骨髓瘤患者初诊情况Table 1 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected at the time of initial visit

图1 9例患者各线治疗中位无进展生存期情况Figure 1 Progression-free survival of each successive treatment

表4 达雷妥尤单抗治疗前后血、尿免疫固定电泳结果Table 4 Results of immunofixation electrophoresis of the serum and urine before and after daratumumab therapy

表2 9例多发性骨髓瘤患者达雷妥尤单抗治疗前基线情况Table 2 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected before daratumumab therapy

表3 9例多发性骨髓瘤患者多线治疗PFS、达雷妥尤单抗用药方案及疗效Table 3 Progression-free survival of each successive treatment，daratumumab-based treatment regimens and corresponding responses in 9 multiple myeloma patients

患者5为中年女性，诊断MM IgA-k型DS分期为Ⅲ期B、ISS分期为Ⅱ期、R-ISS分期为Ⅱ期。病史6年，经过四线治疗后再次进展，表现为截瘫，双下肢肌力0级。胸椎MRI示T5骨质破坏，伴软组织肿物形成，向后凸入椎管。血免疫球蛋白IgA为15 g/L，k为20.2 g/L。骨髓浆细胞36%。治疗前骨髓FISH结果示1q21扩增。患者肌酐进行性升高，无尿，同时伴有肺部感染、心功能不全，一般状况较差。给予透析、抗感染、纠正心力衰竭治疗的同时，立即给予达雷妥尤单抗联合VADE方案化疗。1个疗程后患者双下肢肌力Ⅰ～Ⅱ级。2个疗程D+VADE方案化疗后患者双下肢肌力V-～V级。胸椎MRI示T5软组织肿物消失。血免疫球蛋白明显下降，IgA为0.24 g/L，k为2.49 g/L，骨髓浆细胞1%，肾功能未恢复，继续规律透析。血免疫固定电泳仍可见IgA单克隆条带，评估疗效为VGPR。患者肺部感染控制及心力衰竭纠正，患者生命体征平稳，一般情况明显好转。4个疗程后患者双下肢肌力V级。胸椎MRI未见软组织肿物，血免疫球蛋白IgA为0.19 g/L，k为2 g/L，骨髓偶见浆细胞，骨髓流式细胞术检测可见0.3%单克隆浆细胞，白血病微小残留病（MRD）阳性。血免疫固定电泳和尿免疫固定电泳可见IgG-k单克隆条带，评估疗效为CR。

患者6为中年女性，诊断MM IgG-k型DS分期为Ⅲ期A、ISS分期为Ⅱ期、R-ISS分期为Ⅱ期。初诊时间2020年1月，骨髓FISH结果示1q21扩增、IgH/MAF融合，为双打击MM，血免疫球蛋白IgG为42.6 g/L，k为32.6 g/L，尿k轻链阴性，不伴肾功能受损及高钙血症。予PAD方案诱导化疗1个疗程后，患者血免疫球蛋白IgG 为66.7 g/L，k为61.6 g/L，尿k轻链阴性，病情进展，第2个疗程更换为BTAD方案（硼替佐米+沙利度胺+阿霉素+地塞米松）。之后复查血免疫球蛋白IgG为74.1g/L，k为62.2 g/L，尿k轻链0.09 g/24 h，血、尿免疫球蛋白持续上升，且肌酐升至233 μmol/L、血钙升至3.06 mmol/L，肾功能受损且伴高钙血症，诊断为RRMM。第3疗程立即调整为达雷妥尤单抗联合BTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）化疗，1个疗程后，血免疫球蛋白IgG为 49.4 g/L，k 为 39.8 g/L，尿 k 轻链 0.03 g/24 h，血免疫固定电泳可见IgG-k单克隆条带，评估疗效为MR。2个疗程达雷妥尤单抗联合BTD方案化疗后，患者腰骶部疼痛较前加重，MRI示新发骨破坏，病情进展。

4 讨论

达雷妥尤单抗是一种人源化、抗CD38 IgG-k单克隆抗体，CD38成为攻击骨髓瘤细胞一个非常好的靶点，达雷妥尤单抗可以直接与骨髓瘤细胞表面CD38结合，通过多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，补体依赖的细胞毒作用，抗体依赖性细胞吞噬作用和直接的细胞凋亡，从而达到疾病的快速缓解［17］。多项临床试验表明达雷妥尤单抗治疗RRMM临床疗效可靠，安全性好，显著提高了患者的ORR，延长了患者的PFS［8，16，18］。本研究结果显示ORR达71.4%，稍差于POLLUX研究［7］达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松联合方案的ORR（92.9%）及CASTOR多中心研究［9］达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松联合方案的ORR（83.8%）。考虑本研究例数少，且患者均为反复复发进展，经过多线治疗后大部分患者对蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂均耐药。本研究ORR高于国内相关报道［19］。虽然本研究的患者数量有限，且联合化疗方案不统一，但数据结果仍表明达雷妥尤单抗与蛋白酶体抑制、免疫调节剂以及化疗药物联合应用治疗RRMM患者，可以达到较好的疗效。

对于多数MM患者而言，疾病复发在所难免，且复发后疾病侵袭性更强，PFS逐渐缩短。本研究9例患者一线治疗中位PFS为28个月、二线治疗中位PFS为20.5个月、三线治疗中位PFS为4个月。尽管新药不断上市，但是本研究同样显示PFS随治疗线数增加而下降，与国外文献报告一致［20］。有研究数据表明，MM患者中位OS随着复发次数增加而逐渐降低［21］。截止至2020年6月，本研究中9例患者达雷妥尤单抗治疗后，2例病情进展，1例死亡，1例因经济原因更换用药方案，其余5例患者仍持续达雷妥尤单抗治疗中，预计中位PFS为8个月，优于三线及以后治疗的中位PFS。本研究中例5患者侵袭性复发，新发软组织浆细胞瘤压迫脊髓造成截瘫伴急性肾功能衰竭，当时患者合并肺部感染、心力衰竭，一般情况极差，但达雷妥尤单抗联合传统化疗方案治疗后病情很快好转，2个疗程后软组织浆细胞瘤消失，肌力完全恢复。因此考虑患者即使既往经历多线治疗、再次侵袭性复发且伴有严重的合并症也应尽快应用达雷妥尤单抗联合用药积极挽救，原发疾病获得疗效，从而并发症得以控制。经历多线治疗的RRMM患者使用达雷妥尤单抗仍能取得很好的疗效。POLLUX研究［7］与CASTOR研究［9］已证实达雷妥尤单抗应用到一线复发的患者中效果更为显著，这也提示MM患者一线复发可以尽早选用以达雷妥尤单抗为主的方案进行治疗。

达雷妥尤单抗应用于RRMM患者治疗效果显著，但也存在一些问题。达雷妥尤单抗为单克隆人源anti-CD38 IgG-k，会对血清蛋白以及免疫固定电泳结果产生干扰，从而影响MM患者的疗效评估［22］。7例可进行疗效评估的患者中，6例达雷妥尤单抗治疗后在血或尿免疫固定电泳中均持续检测到IgG-k单克隆条带，其中例1患者诊断分型为IgG-k型，在评估疗效时始终因血免疫固定电泳持续检测到IgG-k单克隆条带，即使骨髓中浆细胞＜5%，且无软组织浆细胞瘤，只能评估为VGPR。为排除达雷妥尤单抗的干扰，有文献建议将样本中加入达雷妥尤单抗抗体，使之与达雷妥尤单抗形成免疫复合物，再进一步行免疫固定电泳检测，从而将患者内源性的IgG-k同达雷妥尤单抗带来的外源性IgG-k区别开［23］。根据2016年IMWG疗效标准，患者完全缓解后需行MRD评估。本研究中2例CR患者治疗后CD38表达水平均出现下调甚至转阴，无法采用CD38/CD138常规设门方法检测，应用CD138单阳设门可检测到具有轻链限制性的单克隆浆细胞，此时检测MRD是不准确的，此时应选择新的设门方案或应用CD38多克隆抗体，或采用二代测序（new generation sequencing，NGS）方法行MRD检测。红细胞表面也表达CD38，应用达雷妥尤单抗后与红细胞表面的CD38结合，从而影响输血相容性检测，包括抗体筛查和交叉配型，能导致间接抗人球蛋白试验结果呈阳性，干扰配血，这种假阳性可持续到输注达雷妥尤单抗后2～6个月［24］。使用二硫苏糖醇处理患者红细胞表面抗体可以排除干扰［25］。目前我科患者首次静脉输注达雷妥尤单抗前将血样送检血库测定血型配血备用，然后再静脉输注达雷妥尤单抗治疗。例6患者为原发难治性MM，双打击MM，应用达雷妥尤单抗联合BTD方案1个疗程后MR，2个疗程后疾病进展。CASTOR研究［7］与POLLUX研究［9］同样证实高危患者PFS明显低于标危组。靶向药物并不是万能的，传统化疗方案不应轻易舍弃。

达雷妥尤单抗是一种生物制剂，作为一种外源性蛋白易出现输液相关不良反应，本研究中44.4%的患者首次静脉输注达雷妥尤单抗时出现输液相关不良反应，与SIRIUS和GEN501两项临床试验结果一致［8，16］，本研究3级及以上输液相关不良反应发生率为11.1%明显高于SIRIUS和GEN501两项临床试验结果的4%，考虑本研究病例数量较少，需进一步收集病例资料评估。联合使用糖皮质激素、非甾类消炎药、抗组胺药物能有效预防发生输液相关反应［19］，建议静脉输注达雷妥尤单抗前予地塞米松、对乙酰氨基酚缓释片、苯海拉明联合使用。本研究中3～4级血小板减少、中性粒细胞减少发生率介于CASTOR研究及POLLUX研究之间，但淋巴细胞减少发生率明显高于CASTOR研究及POLLUX研究，3～4级淋巴细胞减少发生率分别为 55.6%、9.9%和5.3%，与我国文献报道的59.5%相似［19］。考虑本研究终末期患者较多，且联合化疗方案不统一相关。建议使用达雷妥尤单抗治疗后监测血常规，及时发现血象异常，必要时予以输注成分血或注射粒细胞集落刺激因子等支持治疗。

英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示达雷妥尤单抗存在乙型肝炎病毒再激活风险。虽然大多数病例被认为是非严重的，但临床试验中已有致死病例报告。在我国乙型病毒性肝炎患者使用达雷妥尤单抗的安全性分析尤为重要。本研究中9例患者1例HBsAg阳性，2例HBcAb阳性，监测HBV DNA为阴性。用药期间无肝功能损害等情况出现。建议所有患者治疗期间监测肝功能，乙型病毒性肝炎患者还需监测HBV DNA，异常时及时停药。

本文局限性为样本量有限，患者均为多线复发后，且化疗方案不统一。今后的研究中会逐步增加样本数量，尽量选择一线复发或治疗线数靠前的患者，同时尽量统一治疗方案。

综上所述，达雷妥尤单抗为主的方案治疗RRMM临床疗效好、安全性好，但应注意其相关问题，达雷妥尤单抗会在一定程度上影响疗效评估，临床医师需提高认识。

作者贡献:鲍立进行文章的构思与设计；王宇彤进行研究的实施与可行性分析；项秋晴、刘晰、丁月华、房立娟进行数据收集；高珊、石磊进行数据整理；项秋晴、褚彬进行统计学处理；项秋晴、鲍立、陆敏秋进行结果的分析与解释；项秋晴撰写论文；褚彬进行论文的修订；陆敏秋负责文章的质量控制及审校；鲍立对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。