二肽基肽酶-4抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病研究进展

金泽彬，贺 颖，李正祎，张宸豪*

(1.吉林医药学院:a.2018级临床专业本科班,b.检验学院，吉林 吉林 132013;2.吉林医药学院附属医院内分泌科，吉林 吉林 132013)

Ⅱ型糖尿病在中老年人群体中多发，是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病。随着我国社会结构不断趋向老龄化，Ⅱ型糖尿病发病率也随之增高，给社会带来极大的经济负担[1]。传统降糖药物会对胰岛素β细胞的功能造成不可逆损害，进而导致患者血糖水平难以控制[2]。英国糖尿病前瞻试验研究表明，胰岛β细胞功能一旦发生衰竭传统药物难以控制，与其平时血糖控制是否理想并无关联。因此，降糖药物能否在有效降低血糖的同时，减少胰岛β细胞的损伤或者对胰岛β细胞予以保护作用至关重要。近年来，临床发现二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)参与灭活肠促胰素，成为药物开发的新靶点，为Ⅱ型糖尿病临床治疗开创了新的思路[3-4]。

1 DPP-4抑制剂的功能

肠促胰素可分为胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，具有抑制胰高血糖素分泌(通过抑制胰岛α细胞)、促进胰岛素分泌(通过促进胰岛β细胞)、促进胰岛β细胞再生和增殖、降低食欲等多种作用[5]。这些作用对于Ⅱ型糖尿病的治疗有十分重要的意义。然而天然的GLP-1分子可被DPP-4迅速降解而无法直接应用于临床，且该酶在机体组织中广泛存在。如果能抑制DPP-4的活性，使得GLP-1的降解延缓，则可以达到治疗Ⅱ型糖尿病的目的[6]。DPP-4抑制剂是一种丝氨酸蛋白酶,存在于多种组织和体液中，它选择性地从倒数第二位含有丙氨酸或脯氨酸的肽或激素的N-末端切割二肽,从而使蛋白质失活[7]。此外，研究表明，DPP-4抑制剂有保护胰岛细胞的作用，这对于糖尿病患者因长期治疗而损伤的胰岛β细胞有很大的治疗价值[8]。Pospisilik等[9]以大鼠为对象的研究也表明DPP-4抑制剂具有保护胰岛细胞的作用。因此，DPP-4抑制剂不仅可以提高胰岛素水平，降低血糖，还有保护胰岛细胞的功能，在对Ⅱ型糖尿病的治疗中能起到较为显著的作用。

2 DPP-4抑制剂与糖尿病治疗

目前，糖尿病影响着全球4亿多人的生活，预计2030年这一数字将增至5.5亿。90%以上的糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病，其特点是胰岛素抵抗增加，β细胞功能障碍导致胰岛素分泌障碍。Ⅱ型糖尿病的治疗主要通过饮食和运动疗法治疗。如果病人的病情没有得到充分改善，就要进行药物干预治疗。传统上用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物包括口服降糖药，如双胍类，通过抑制肝脏糖异生以及增加肌肉和脂肪细胞的葡萄糖摄取来降低血糖水平；磺脲类药物，通过与胰腺β细胞表面ATP依赖性K+通道的磺脲类受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖水平。近年来，随着具有新作用机制的药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1类似物被开发出来，使得磺脲类药物治疗的选择范围更广。由于Ⅱ型糖尿病通常是由胰岛素分泌减少引起的，因此DPP-4抑制剂已用于许多患者的临床治疗。这些药物抑制DPP-4活性，以维持GLP-1活性水平，从而刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌[10]。然而，DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌可能导致餐前和餐后高血糖的Ⅱ型糖尿病患者胰岛素相对缺乏。因此，DPP-4抑制剂需要与磺脲类、胰岛素促分泌剂或双胍类胰岛素增敏剂联合使用。此外，由于DPP-4抑制剂和磺脲类的结合可能导致严重的低血糖，所以建议控制磺脲类的剂量以防止患者发生低血糖[11-13]。降低胰岛素促分泌剂的剂量可以预防低血糖，但有人认为，血糖控制不足是由降糖作用引起的。因此，对于Ⅱ型糖尿病患者，能提供足够血糖控制的抗糖尿病药物与DPP-4抑制剂一起使用可以在治疗的同时预防低血糖[14]。目前Ⅱ型糖尿病的发生被认为是一个复杂的病理生理学过程，包括对肠促素激素的β细胞反应缺陷、α细胞胰高血糖素分泌增加、脂解增加和脂肪因子分泌失调、肾葡萄糖重吸收增加和脑内胰岛素抵抗等[15]。由于Ⅱ型糖尿病复杂的病理机制，DPP-4抑制剂需要与其他降糖药联合使用以发挥更好的效果。

2.1 DPP-4抑制剂联合磺酰脲类药物

磺酰脲类药物的作用机制是以非葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛β细胞产生胰岛素，进而改善血糖水平。尽管磺酰脲类药物有增加患者体质量和低血糖发生率的风险，但因其价格低廉、疗效与安全性较高，在初次诊断Ⅱ型糖尿病的患者中被广泛使用。依据钱丹等[16]和刘连城[17]对于磺酰脲类药物联合DPP-4抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病的实验结果，可以认为在小于或等于24周的短期疗程中，DPP-4抑制剂联合磺酰脲类药物相较于单一使用磺酰脲类药物，能更有效地控制血糖水平，改善糖化血红蛋白水平。且DPP-4抑制剂由于其特有的保护胰岛细胞作用，在联合使用时可以有效改善磺酰脲类药物对胰岛β细胞的刺激，减缓其耐药性的产生[9，18]。

2.2 DPP-4抑制剂联合二甲双胍

目前治疗Ⅱ型糖尿病的最常用药物是二甲双胍，其主要通过提高胰岛素敏感性和抑制肝糖原异生的途径来调节血糖水平[2]。作为最常用降糖药物，其在Ⅱ型糖尿病患者的治疗中有较好的效果和较小的副作用。二甲双胍作用机制为提高胰岛素敏感性进而促进胰岛素与相应受体的结合，提高糖原利用，降低肝糖原输出，与格列齐特等磺酰脲类药物作用机制类似。而DPP-4抑制剂的作用机制与其有较大的不同。研究表明DPP-4抑制剂在二甲双胍联合格列齐特治疗Ⅱ型糖尿病效果不佳时，可以起到降低糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和个体胰岛素抵抗水平,提高血清空腹胰岛素水平、增强胰岛β细胞功能[19-21]。表明DPP-4抑制剂联合二甲双胍时,可以更有效的控制血糖水平,同时还能保护胰岛细胞,有较高的临床推广价值。

3 DPP-4抑制剂的风险

DPP-4抑制剂引起低血糖的风险较低，对体重无影响[22]。但对心血管系统的影响存在争议。研究显示,DPP-4抑制剂中利格列汀对心血管疾病发生的风险、肾脏微血管系统影响不具有统计学意义[23]。然而，在糖尿病心肌梗死溶栓患者心血管结局试验中,观察到DPP-4抑制剂在心力衰竭住院患者中出现风险较高的异常警告信号[24]。目前有越来越多的研究集中在DPP-4抑制剂与心力衰竭风险之间的关系。Meta分析显示DPP-4抑制剂可以增加心衰的风险[25]。相反，在一项以肠促胰素为基础的大型观察研究中，DPP-4抑制剂与Ⅱ型糖尿病患者心力衰竭住院治疗风险增加无关，无论是否有心力衰竭病史。其他研究甚至表明，与磺脲类药物相比，DPP-4抑制剂降低了心力衰竭的发病风险，没有直接证据表明DPP-4抑制剂直接影响心脏功能或体液潴留[26]。所以DPP-4抑制剂与心血管疾病发生的风险评估还需进一步研究。

总之,新型降糖药DPP-4抑制剂因其特有的作用机制和对胰岛细胞的保护作用,有着十分巨大的临床应用前景。尤其是与其他传统降糖药物(双胍类和磺酰脲类)联合用药时展现了良好的降糖效果，但一定要注意药物之间相互作用。DPP-4抑制剂作为上市时间较短的新型药物，作用机理仍有未明之处，在具体治疗过程中可能有发生心血管系统疾病的风险。未来随着研究的不断拓展和深入,临床病历数量不断增加，小分子DPP-4抑制剂将会为Ⅱ型糖尿病的治疗提供更多的思路和选择。