“传统”磺酰脲类药物

杨幼青

磺酰脲类药物于上世纪50年代开发并应用于临床。第一代的磺酰脲类药物代表为甲苯磺丁脲(D860)；第二代磺酰脲类药物有格列齐特、格列毗嗪、格列喹酮和格列本脲等。第一代和第二代磺酰脲类药物常统称为“传统”磺酰脲类药物。上世纪90年代后上市的格列美脲属第三代磺酰脲类药物。

磺酰脲类药物的降血糖作用主要来自其能刺激B细胞分泌胰岛素。所以，接受磺酰脲类药物治疗的患者应有一定的胰岛功能和胰岛素敏感性，否则不可能获得降血糖效果。

磺酰脲类药物的降血糖效力在目前所有降血糖药物中是比较强的。传统磺酰脲类药物的应用已有半个多世纪的历史。很多临床试验均显示，传统磺酰脲类药物能够降低1.5％～2.0％的糖化血红蛋白(HbA₁c)值。相比之下，双胍类药物可将HbA₁c值降低1.5％～2.0％；格列酮类药物可将HbA₁c值降低1.0％～1.5％；格列奈类药物和α-糖苷酶抑制剂可将HbA₁c值分别降低1.0％～1.5％和0.5％～1.0％。糖尿病治疗的主要目的是把患者的血糖水平降下来，并控制在理想或良好范围内，进而控制、减少和延缓糖尿病相关并发症的发生。UKPDS研究指出，每降低1％的HbA₁c值，糖尿病相关的任何事件危险减少12％，心肌梗死、脑卒中危险减少16％，微血管事件危险减少21％～25％。因此，降血糖治疗时不仅要关注空腹血糖和餐后血糖水平，更要重视HbA₁c值并减少血糖水平的波动性。磺酰脲类药物治疗能够减低糖尿病患者的血糖水平，故具有保护脏器以及预防和减少糖尿病相关并发症的作用。

磺酰脲类药物的降血糖作用是肯定的，其安全性通常也好。1)低血糖症。任何降血糖药物治疗都有可能发生低血糖症，重要的是如何避免低血糖症特别是严重低血糖症事件的发生。磺酰脲类药物发生低血糖症事件的概率按从大到小顺序排列为格列本脲>格列齐特>格列毗嗪>格列喹酮，即格列喹酮和格列吡嗪发生低血糖症的可能性较小，同时严重低血糖症少见。为此，欧洲2型糖尿病政策组和美国糖尿病学会都已建议：老年患者应该停用长效磺酰脲类药物如氯磺丙脲和格列本脲等，而应选用短效磺酰脲类药物格列喹酮或格列吡嗪。此外，与胰岛素相比，有调查发现口服降血糖药物可使低血糖症事件下降58％，严重低血糖症事件下降10％。2)对脏器功能的影响。磺酰脲类药物对肝脏功能无影响，格列喹酮甚至对慢性肝病患者还有肝纤维化预防作用。磺酰脲类药物对肾脏也无影响，血液透析患者仍可服用格列喹酮，但对肾功能严重损害患者则不建议服用。3)其它副作用。与磺胺类药物有交叉过敏反应；胃肠道副反应较少且程度亦较轻微；罕有严重副反应。

磺酰脲类药物是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而产生降血糖作用的。那么，使用磺酰脲类药物长期刺激是否会加速β细胞的衰竭或加快胰岛功能的破坏呢?已知高糖、高脂毒性是致β细胞凋亡的重要机制，氧化应激是糖、脂毒性导致β细胞凋亡的共同环节。UKPDS研究显示，无论采用何种治疗方案，β细胞功能都呈进行性下降。所以，现临床上保护β细胞的主要措施是严格控制血糖水平，改善血脂水平和减少氧化应激。糖尿病患者接受降血糖药物治疗不但能预防和延缓糖尿病相关并发症，而且也是保护β细胞的关键。

2008年出版的《中国糖尿病治疗指南》推荐，糖尿病患者在确诊后3个月内应尽快通过饮食和运动疗法使血糖达标。如达标有困难，立即口服一种或两种降血糖药物。如在此后3个月内仍不能达标的，建议加用胰岛素。及早联合用药对糖尿病患者是有利的，其中磺酰脲类药物可与双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物和胰岛素等合用，这样既可使血糖水平下降，同时也能减少低血糖症的发生率。

传统磺酰脲类药物应用至今已近60年，它们因降血糖作用肯定，是目前应用很广且价廉物美的一类降血糖药物，堪称口服降血糖药物领域中的“常青树”。