氢吗啡酮联合帕瑞昔布对老年患者胸腔镜下肺癌根治术后认知功能的保护作用

杨 雪 栗付民 韩灵龙

肺癌具有较高的死亡率和发病率，且易于转移[1]。目前，根治性手术联合放化疗是肺癌治疗的主要手段。与传统的开放手术相比，腹腔镜手术可以避免胸壁肌肉分裂和肋骨扩散，从而减少疼痛和术后并发症，缩短住院时间，提高生活质量[2]。

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手术的严重并发症，相关症状包括困惑、焦虑、人格改变和记忆受损等。POCD的发生延长了患者的住院时间，降低了患者的生活质量，增加了术后死亡率[3]。POCD的发病机制不详，可能与手术和麻醉过程中炎症因子的释放、血脑屏障的受损、以及麻醉过程中缺血再灌注损伤造成的氧化应激等因素相关[4-5]。

氢吗啡酮(hydromorphone，HM)是一种有效的半合成类阿片镇痛剂，其结构与吗啡相似，主要通过μ-阿片受体发挥作用，对δ-阿片受体的作用较小。因此，它与其他阿片类药物具有相同的生理效应，包括镇痛、镇静、快感、瞳孔缩小、胃肠窘迫、胃肠运动减慢、组胺释放和呼吸抑制[6]。帕瑞昔布(Parecoxib)是COX-2的高选择性抑制剂，可以降低外周前列腺素的合成以发挥止痛作用，并有消炎和预防痛觉过敏的作用[7]。本研究观察了氢吗啡酮联合帕瑞昔布对老年患者胸腔镜下肺癌根治术后认知功能的改变情况，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过本院伦理委员会批准。患者签署知情同意书。选择本院2018年1月至2019年12月进行的胸腔镜下肺癌根治术老年患者120例，采用随机数表法随机分成4组，氢吗啡酮组(HM组)、帕瑞昔布组(P组)，联合组(U组)和对照组(C组)4组，每组30例。纳入标准：①年龄>65岁；②ASA分级Ⅰ～Ⅲ。排除标准：①术前简易精神状态检查表MMSE(Minimum Mental State Examination)评分≤23；②患有急性或慢性传染病；③服用免疫抑制剂等抗炎药物；④半年内出现中风或存在其他中枢神经症状；⑤消化性溃疡疾病；⑥糖尿病；⑦术前在ICU>3天；⑧体重指数(BMI)>35；⑨存在严重的视觉或听觉障碍，或其他原因不能进行相关测试的；⑩存在术后认知功能障碍病史或其他精神疾病病史。

1.2 麻醉方法

进入手术室后，开放静脉通路，通过心电图、无创动脉压、脉搏血氧饱和度和双频谱指数监测患者的生命体征。

麻醉诱导：采用舒芬太尼(0.4～0.6 μg/kg)、异丙酚(1.5～2 mg/kg)、咪达唑仑(2～3 mg)、罗库溴铵(1 mg/kg)或苯磺酸顺阿曲库铵(0.15～0.2 mg/kg)、地塞米松(5～10 mg)。麻醉维持：瑞芬太尼7～10 μg/kg/h，吸入1～2%七氟醚维持麻醉。当术中出现明显的镇痛不充分迹象，如心率或血压升高时，使用舒芬太尼。顺阿曲库铵0.05 mg/kg每隔30～40分钟给药一次。缝合前静脉注射盐酸帕洛诺司琼0.15 mg。

分组：P组和U组患者手术前20 min静脉注射40 mg帕瑞昔布，H组和U组患者手术结束前15 min注射10 μg/kg的氢吗啡酮，C组注入生理盐水。

1.3 数据采集

手术前一天与所有患者进行了访谈，并收集了相关基础数据，包括年龄、性别、BMI、既往病史、手术时长、麻醉时长、教育史等。记录术中和恢复期低血压、心动过缓等不良反应发生情况。并在麻醉前(T0)、手术结束(T1)和麻醉结束(T2)3个时间点获得静脉血样，分离血清后-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-6、TNF-α。分别于术前1 d及术后7 d采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)[5]评估患者定向力、记忆力及注意力等，总分30分，正常值范围根据文化程度不同分别为初中及以上24分、小学20分、文盲17分，得分低于以上参考值可确定为POCD[8]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本情况比较

本试验共纳入患者120例，各组间患者基本情况差异不存在统计学意义(P>0.05)，组间试验数据存在可比性，详见表1。

表1 4组患者基本情况比较

2.2 患者术前1天和术后7天MMSE评分及术后POCD发生率的比较

与术前1天相比，4组患者术后第7天MMSE评分显著下降(P<0.05)。U组POCD的发生率低于C组(P<0.05)，P组与C组之间、H组与C组之间POCD的发生率没有统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 4组患者术前1天和术后7天MMSE评分与POCD发生率的比较

2.3 患者术中血清标志物比较

U组患者手术结束后IL-6和TNF-α的水平明显低于对照组(P<0.05)，P组与C组之间、H组与C组之间IL-6和TNF-α水平差异没有统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 4组患者术中血清标志物比较

3 讨论

肺癌发病率随年龄增长而升高，目前，根治性手术联合放化疗是肺癌治疗的主要手段[9]。由于肺癌患者中老年居多，且术中血流动力学维持较困难，术后存在低氧血症的风险较高，因此接受肺癌根治手术的老年患者是POCD发生的高危人群[10]。

POCD发生机制不详，术前虚弱、手术创伤、术后疼痛和老龄等都是POCD的危险因素。在现研究阶段，炎症反应被认为是POCD发生的最重要机制。动物研究发现，抑制炎症反应中的关键酶、使用炎症因子拮抗剂、调节外周免疫系统、调节神经体液可以减轻神经炎症反应，改善认知障碍[11]。

本研究结果显示，氢吗啡酮联合帕瑞昔布可以有效降低老年患者胸腔镜下肺癌根治术产生的炎症反应，并降低POCD的发病率。

帕瑞昔布是COX-2的高选择性抑制剂，相较于传统非淄类抗炎药物，具有更小副作用，同时可以抑制炎症反应以及预防痛觉过敏，在术后镇痛中扮演着重要的角色。但是非甾类抗炎药物的镇痛作用存在峰值效应，这在一定程度上影响了这类药物在术后镇痛中的主要地位，因此阿片类药物联合非甾类抗炎药物联合应用很好地弥补了非甾类抗炎药物镇痛不足的缺点，同时发挥非甾类抗炎药物对炎症的抑制效果。氢吗啡酮是一种半合成的高效阿片受体激动剂，具有镇痛效果好，副作用相较于其他阿片类药物小等优点。因此帕瑞昔布联合氢吗啡酮可以很好地抑制术中炎症因子，同时为术后镇痛打下良好基础。因此我们认为氢吗啡酮联合帕瑞昔布降低了手术的炎症刺激并提供了良好的术后镇痛，是认知功能保护作用的机制之一。

综上所述，氢吗啡酮联合帕瑞昔布对老年患者胸腔镜下肺癌根治术后认知功能具有保护作用。