芳香化酶抑制剂治疗雌激素相关肿瘤引起代谢失衡的研究进展

浦希， 周月鹏， 陈德玉

(江苏大学附属医院 1. 肿瘤治疗中心； 2. 肿瘤学实验室， 江苏 镇江 212001)

芳香化酶(aromatase，CYP19)是雌激素生物合成的关键限速酶之一，主要功能是催化雄激素转化为雌激素，促使后者表达水平增高并维持相对稳定。临床上，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等已广泛应用于乳腺癌、子宫内膜癌和多囊卵巢综合征等疾病的治疗[1-3]。已有研究发现，AIs可以有效抑制绝经后妇女体内超过90%雌激素的产生，在乳腺癌特别是绝经后乳腺癌、子宫内膜癌和上皮性卵巢癌等综合治疗中，可以显著控制肿瘤进展，且与人表皮生长因子受体-2(HER-2)抗体联合使用时，有望降低耐药形成的风险[4-6]。但最新研究发现治疗过程中AIs可能增加多种不良预后的风险，且这些不良反应的发生多与雌激素的缺乏密切相关[7]。根据近年来对AIs不良后果的回顾性分析显示，AIs的使用常与血管运动症状(潮热)、阴道干燥出血、性交困难、骨质丢失导致骨质疏松甚至骨折、关节痛和肌痛(肌肉骨骼症状)有关，甚至会增加心血管疾病的风险。但这些不良反应对AIs治疗雌激素相关肿瘤的效果无明显影响[8-10]，而AIs带来的代谢失衡却与其治疗效果有着紧密的联系。因此本文主要综述AIs使用后引起的一系列代谢问题，围绕糖、脂代谢失衡等从胰岛素抵抗和体脂改变角度综合分析AIs在肿瘤治疗中的临床意义，并进一步探讨联合其他干预手段改善临床疗效的方法。

1 AIs使用引起的代谢失衡

使用AIs治疗雌激素相关肿瘤可能会导致糖类、脂质代谢的失衡。研究发现，CYP19基因敲除(ArKO)的小鼠会由于雌激素的缺乏而出现诸如体重增加、肝脏葡萄糖代谢失衡等现象[11]。临床研究也表明，与未接受AIs治疗的乳腺癌患者相比，患有乳腺癌的绝经妇女在接受AIs治疗后，其体脂平均水平由34.6%增加至(38.4±1.0)%，而胰岛素敏感性从治疗前6.80±0.64 降至5.15±0.45，这也是AIs引起代谢失衡的初始表现[12-13]。随着AIs使用剂量的增加，糖、脂代谢失衡更加明显，表现为胰岛素抵抗的发生和肥胖(体重指数≥25 kg/m2)甚至超重(体重指数≥28 kg/m2)。而肥胖与胰岛素抵抗皆会削弱胰岛素的利用率，导致体内血糖水平的升高，是2型糖尿病发生的重要危险因素。已有研究证明，2型糖尿病会增加乳腺癌患者的死亡率，同时它是患者总体生存率和无病生存期的独立危险因素[14]。

AIs长期使用造成的肥胖分为全身性肥胖和腹型肥胖(中心性肥胖)，其中腹型肥胖的影响更显著。腹型肥胖是代谢综合征的危险因素之一[15]。代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，也被称为胰岛素抵抗综合征，是糖尿病和心脑血管疾病发生的一项危险因素[16]。与此同时，代谢综合征造成的内脏脂肪的堆积以及高胰岛素血症与肥胖相关肿瘤的发生、发展、预后和复发有着密切联系。如代谢综合征中血清黄嘌呤氧化还原酶发挥着诱导慢性炎症和氧化应激的作用，同时对肥胖相关肿瘤(如乳腺癌、胰腺癌和大肠癌等)的发展提供了适宜的条件[17]。

2 AIs导致代谢失衡的原因

2.1 AIs导致的代谢失衡与雌激素水平下调有关

目前对于AIs类药物使用后各种不良后果的产生机制尚不明了，可能与其下调了雌激素表达密切有关。目前认为雌激素可从中枢和外周两个水平发挥维持能量平衡、调节糖脂代谢和控制葡萄糖稳态的重要作用[11，18-19]。在中枢神经系统中雌激素可以通过作用于大脑不同部位的雌激素受体，尤其是作用于丘脑下部发挥调控食物摄取和促进能量消耗的作用。例如有研究发现组织选择性雌激素复合物的治疗可选择性地增强调控能量稳态的关键区域弓状核雌激素受体的转录活性，从而达到调节能量平衡的目的。而在外周神经系统中雌激素主要通过作用于胰腺、肝脏和骨骼肌等靶器官、组织来调节机体对胰岛素的敏感性和脂质代谢[20]。雌二醇除了能减少白色脂肪组织炎症发生，还可增加机体对胰岛素的敏感性以减少肝脏、骨骼肌中的异位脂质含量，从而达到保护机体免受肥胖诱导的胰岛素抵抗的形成[21]；雌激素与其受体结合后可以促进胰腺β细胞的增殖，同时通过维持线粒体功能和抑制内质网应激来维持胰岛β细胞的存活和促进胰岛素的分泌，发挥维持血糖平衡的作用[22-23]。

因而，使用AIs治疗乳腺癌等雌激素相关肿瘤后导致的雌激素水平显著下调，打破了雌激素维持的糖、脂代谢平衡，引起一系列代谢疾病，如糖代谢失衡会造成胰岛素抵抗，脂代谢失调会导致体脂的升高。了解雌激素维持代谢平衡的作用机制至关重要，这会为治疗和干预AIs的不良反应提供新的解决思路。

2.2 雌激素的缺乏导致糖代谢失衡

目前尚无直接证据表明使用AIs后雌激素水平的改变对胰岛素抵抗产生影响，但现有研究已经表明雌激素的缺乏会导致或者加重胰岛素抵抗[24]。肝脏胰岛素抵抗是预测糖尿病和心血管疾病发生风险的关键，同时也是肥胖产生以及相关血脂指标，如极低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白等异常变化的重要推动因素[25-26]。研究显示，当肝脏中的雌激素与其受体结合后可以通过不同途径促进胰岛素对葡萄糖的分解、代谢、利用，从而抑制胰岛素抵抗的产生。肝脏中由雌激素受体介导的信号在调节肝脏葡萄糖代谢、抑制三酰甘油沉积、阻止胰岛素信号传递到载脂蛋白B、预防高脂饮食后的血脂异常和胰岛素抵抗方面发挥了重要作用，这也解释了临床上卵巢切除术后给予患者雌激素治疗可显著改善肝脏胰岛素抵抗的原因[11，25-26]；而在绝经后妇女的皮下脂肪中雌二醇可以通过介导雌激素受体信号途径促进脂质运载蛋白2的表达从而导致胰岛素抵抗的发生[27]。有研究发现短效AIs的使用会影响体内葡萄糖和脂质代谢，所以使用AIs后造成雌激素的缺乏不仅会加重胰岛素抵抗，还可能会诱导胰岛β细胞的丢失加重糖尿病的症状[24，28]。值得注意的是，绝经后的乳腺癌患者雌激素水平本就较绝经前明显降低，而使用AIs治疗后又抑制了雄激素向雌激素的转化，使得雌激素水平进一步减少，从而诱导胰岛素抵抗的发生和体脂的增加。

综上所述，使用AIs下调雌激素表达水平而造成的胰岛素抵抗所引起的代谢紊乱是2型糖尿病发生或者发展的危险因素。

2.3 雌激素的缺乏导致脂代谢失衡

研究证实，自然绝经或者经手术绝经(子宫切除术或卵巢切除术)的妇女体重指数要高于绝经前妇女的平均水平[29]。尽管雌激素与脂肪细胞之间的作用机制尚不完全清楚，但可以肯定的是雌激素具有一定预防肥胖形成的作用[30-31]。作为肥胖特征之一，脂肪细胞中三酰甘油的大量蓄积是肥胖形成的重要物质基础，而雌激素与血清三酰甘油水平多呈负相关，其中作用机制复杂，包括但不限于：17β-雌二醇可以通过雌激素受体途径促进三酰甘油脂肪酶的表达来降低脂肪细胞中三酰甘油的含量[32]；载脂蛋白A5具有较强的降低三酰甘油的能力，雌激素可以通过上调载脂蛋白A5的表达，从而降低三酰甘油水平，达到减轻体脂的目的[33]。而AIs治疗后导致的体重指数增高又会反过来降低AIs的疗效，即肥胖妇女使用AIs在抑制血清雌二醇水平方面的效率较低[34]。

上述研究表明，对于不同的患者而言，雌激素的改变会带来体脂变化，因此应用AIs治疗肿瘤患者的同时可能会导致脂肪的重新分布和体内脂质的堆积引起全身肥胖，增加代谢综合征发生的风险。

2.3.1 AIs与腹型肥胖 绝经后妇女雌激素水平的骤减会导致体内脂肪总量的增加，而脂肪在腹部过度堆积则形成腹型肥胖[35]。数据显示，腹型肥胖与胰岛素抵抗、代谢综合征和心血管疾病的风险增加密切相关[36]。目前认为腹型肥胖的发生与多种因素有关，其中雌激素水平的降低引起了广泛重视，相关机制可能与以下因素有关：雌激素可以阻止脂肪细胞的肥大以及肝脏中脂质沉积和脂肪变性；与绝经后妇女相比，绝经前妇女患炎症性疾病的风险更小，表明雌激素可能参与保护组织免受脂肪细胞炎症的影响；雌激素还可以直接或间接地影响体脂分布，避免大量脂肪在内脏中的沉积[25，30，36-41]。因此，在雌激素缺乏的情况下，不仅会发生脂肪细胞肥大、增生和变性，还会导致脂肪细胞在皮下和内脏堆积甚至引起炎症疾病，所以在应用AIs治疗肿瘤过程中需要注意相关并发症的发生。

2.3.2 脂质代谢异常促进肿瘤进展 大量研究表明，肥胖与多种脂肪相关肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌等)的发生发展有着密切联系，这是因为体内大量肥大和新生的脂肪细胞会分泌较多的趋化因子、脂肪因子、炎性因子和代谢产物等参与肿瘤恶性进展[42-45]。

使用AIs治疗乳腺癌和卵巢癌后，雌激素水平被显著抑制导致肥胖的发生，使得脂肪细胞大量分泌瘦素、胰岛素、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等信号因子，从而增加肥胖相关肿瘤发生的风险和肿瘤的进展。脂肪细胞来源的瘦素和IL-6可通过激活JAK/STAT3、PI3K/AKT等信号通路，促进赖氨酰羟化酶-2或浸润侵袭相关蛋白的表达，从而促进乳腺癌细胞的转移[46]；脂肪细胞还通过分泌的TNF-α激活MAPK/ERK信号通路，上调基质金属蛋白酶-9等的表达促进乳腺癌细胞的迁移。同时研究发现，瘦素与CYP19也有着密切联系。例如有研究发现脂肪细胞来源的瘦素可以通过上调环氧化酶-2的表达增加乳腺癌细胞中CYP19的表达，也有数据显示瘦素可通过PKC/MAPK信号转导和下调p53诱导CYP19的表达[47-48]。上述结果表明人体内雌激素的缺乏不管是自然减少还是人为干预(如AIs使用)，都会打破体内多种激素和因子的平衡状态，从多个方面参与肿瘤的进程。

3 改善代谢失衡的方法

AIs引起的代谢失衡主要是胰岛素抵抗和体脂的增加，治疗期间如果密切监测血糖和体脂的变化，则可以在第一时间发现问题，并采取有效干预措施，因此总的来说其治疗的益处大于其产生的风险[12]。AIs治疗联合运动不仅可以有效地降低胰岛素抵抗的发生率和改善老年女性胰岛素抵抗，还可以减少内脏脂肪的堆积、减少腹型肥胖和预防代谢综合征的发生[49-50]。临床上药物干预主要是使用二甲双胍，二甲双胍不仅能抑制CYP19表达，同时能改善胰岛素抵抗和减轻体重，其作用明显优于目前普遍采用的AIs[51]。

4 总结

肿瘤患者接受AIs治疗后可能会造成胰岛素抵抗、增加糖尿病的发生风险，同时会引起皮下和内脏脂肪的堆积，导致全身性肥胖和腹型肥胖。这些由AIs带来的不良结果不仅会降低AIs的疗效，而且成为肥胖相关肿瘤的危险因素，促进肿瘤的发生发展。但总的来说，AIs的益处远远大于风险。这是因为AIs引起的代谢失衡是可以接受干预的，比如患者可以通过定期复查血糖血脂，改变生活方式和饮食习惯，采取联合运动以及联合使用二甲双胍等措施，预防或降低胰岛素抵抗和脂肪堆积等不良后果的发生风险。