不同OCT分型糖尿病黄斑水肿临床治疗效果比较

徐心雨 夏颖 胡天明 魏伟

南京中医药大学附属医院眼科 210029

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是导致糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)患者视力下降的主要原因[1-3]。目前治疗DME的标准方法是局灶性、格栅样和改良的格栅样激光光凝[4]。研究报道激光光凝可使DME中度视力丧失的风险降低50%，减少持续性水肿的发生，提高最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的改善率，但由于部分DME持续存在，仍有约12%的患眼出现视力下降[5]。目前，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物已成为治疗DME的一线治疗方案，其较激光光凝治疗能显著降低黄斑中心凹水肿程度并提高患者视力[6]。有研究者将DME按照光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)形态学特征分为视网膜弥漫性增厚(sponge like diffuse retinal thickening，DRT)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)和浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment，SRD)3种类型[7]。不同类型DME的视网膜表现、发病机制及预后转归不尽相同[8]。有研究报道有临床意义DME的OCT形态学分型与患者的黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)及视力显著相关[9]。为了研究不同类型DME的治疗预后，本研究拟对比不同OCT分型DME患眼经玻璃体内注射雷珠单抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)和/或激光光凝治疗后BCVA及CMT的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照临床研究方法，纳入2017年3月至2018年2月于南京中医药大学附属医院眼科确诊为DME并接受IVR和/或激光光凝治疗的患者79例108眼，其中男48例60眼，女31例48眼；年龄51～72岁，平均(61.78±13.04)岁。纳入标准：(1)经内分泌科系统性治疗后空腹血糖<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖<11.0 mmol/L的2型糖尿病患者；(2)OCT检查示黄斑中心凹1 mm范围内CMT>250 μm且治疗后随访期内黄斑水肿未复发的DME患者。排除标准：(1)合并玻璃体积血、视网膜纤维增生等视网膜病变者；(2)有IVR及眼底激光治疗史者；(3)有视网膜静脉阻塞、青光眼等病史，存在明显的屈光间质混浊者；(4)有全身性疾病者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经南京中医药大学附属医院伦理委员会批准(批文号：2017NL-13-03)，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1眼科检查及DME分组 所有患者术前行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)检查，并转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行记录，行裂隙灯显微镜检查，非接触眼压计测量眼压，扩瞳后行眼底照相、OCT(Spectralis，德国Heidelberg公司)及荧光素眼底血管造影检查。OCT检查以黄斑中心凹为中心，采用水平线性扫描，扫描深度为1.9 mm，扫描面积为6 mm×6 mm，横向分辨率为14 μm，轴向分辨率为7 μm，扫描模式为512×496；应用仪器自带测距软件测量视网膜神经上皮层内界膜至视网膜色素上皮层强反光带外侧的距离作为CMT；测量由2名经验丰富的技师完成，重复测量3次，取平均值。

参照文献[7]的方法并依据OCT特征将DME分为DRT组、CME组和SRD组。DRT组以黄斑区视网膜神经上皮不同程度增厚为特征，光反射减弱，可见不规则低反射区，视网膜呈海绵样肿胀。CME组神经上皮明显增厚，光反射强度普遍降低，黄斑区视网膜内有数个含积液囊样暗区。SRD组神经上皮层隆起，与视网膜色素上皮层之间存在相对透明的液性暗区。108眼中DRT组41眼，CME组37眼，SRD组30眼，3个组患者性别、年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；3个组患眼初始BCVA(LogMAR)、增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)所占比例、初始眼压、接受治疗方案及平均注射次数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；3个组患眼初始CMT比较差异有统计学意义(P=0.003)(表1)。

表1 各组患者基线特征比较Table 1 Comparison of demography among various groups组别眼数性别构成比a(男/女,n)年龄b(mean±SD,岁)糖尿病病程b(mean±SD,年)HbA1c水平b(mean±SD,%)PDR例数a[n(%)]BCVAb(mean±SD,LogMAR)初始CMTb(mean±SD,μm)眼压b(mean±SD,mmHg)IVR治疗a[n(%)]平均注射次数a(mean±SD,次)DRT组4123/1860.51±15.2212.66±8.937.94±1.8819(46.34)0.73±0.31402.48±83.6614.42±3.1118(43.90)2.7±0.6CME组3721/1663.43±17.4914.87±7.307.43±1.6419(51.35)0.81±0.27441.63±104.3613.83±2.4811(29.73)3.0±0.8SRD组3016/1461.11±15.0213.05±6.988.17±1.5117(56.67)0.69±0.33485.72±109.8515.16±2.1410(33.33)2.8±0.6χ2/F值0.0870.3510.8401.7052.1461.3976.1862.0761.8321.962P值0.9580.7050.4340.1870.3420.2520.0030.1310.4000.146 注:(a:χ2检验;b:单因素方差分析) DRT:弥漫性黄斑水肿;CME:黄斑囊样水肿;SRD:浆液性视网膜脱离;HbA1c:糖化血红蛋白;PDR:增生性糖尿病视网膜病变;BCVA:最佳矫正视力;CMT:黄斑中心凹视网膜厚度;IVR:玻璃体内注射雷珠单抗 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:One-way ANOVA) DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous retinal detachment;HbA1c:hemoglobin A1c;PDR:proliferative diabetic retinopathy;BCVA:best corrected visual acuity;CMT:central macular thickness;IVR:intravitreal injection of ranibi-zumab 1 mmHg=0.133 kPa

1.2.2治疗方案 参照2017年EURETINA发布的DME治疗指南[10]确定治疗方案。108眼中，行单纯IVR治疗39眼，行IVR联合激光光凝治疗69眼。玻璃体腔注射均在无菌手术室内由同一医生完成，注射前3 d开始连续每日左氧氟沙星滴眼液(日本参天制药株式会社)点眼4次，清洁结膜囊预防感染。术前患者取平卧位，采用盐酸奥布卡因滴眼液(日本参天制药株式会社)点眼行表面麻醉，于术眼颞下方距角巩缘3.75 mm处垂直进针，缓慢推注10 mg/ml雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)至玻璃体腔。联合激光光凝者于IVR 后7 d行黄斑格栅样光凝，采用多波长多点激光Visulas Trion(德国蔡司公司)，选择波长561 nm的黄激光，曝光时间0.1 s，激光功率为70～140 mW，光斑直径为100 μm，间隔100 μm，Ⅰ～Ⅱ级光斑反应。重度非增生性DR或PDR患者行全视网膜激光光凝，采用波长532 nm的绿光，从血管弓以外到4个象限周边部的区域，分4次完成，每次间隔1周，光斑直径为250 μm，曝光0.2 s，激光功率为170～240 mW，光斑间距为1个光斑大小，强度以Ⅱ级光斑(局部产生灰白色光凝斑、周围出现淡白色晕轮)为宜。所有患眼激光光凝治疗均由同一医生完成。

1.2.3随访观察 分别于治疗后1 d、1周、1个月、3个月、6个月、12个月复查视力、眼压，并行裂隙灯显微镜检查、扩瞳后眼底检查和OCT检查，观察患眼黄斑水肿形态变化，并记录患眼BCVA和CMT。记录术中及各随访期并发症情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。计量资料的数据经Shapiro-Wilk检验证实呈正态分布，以mean±SD表示，各组间基线计量资料差异比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用χ2检验；各组不同时间BCVA和CMT总体比较采用重复测量两因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组不同时间点BCVA比较

单纯接受IVR治疗的39眼中，3个组间患眼BCVA总体比较差异有统计学意义(F分组=9.149，P=0.043)，其中治疗后12个月，DRT组BCVA明显优于CME组，差异有统计学意义(P=0.039)。不同时间点BCVA值比较差异有统计学意义(F时间=38.702，P<0.001)，其中DRT组和CME组患眼治疗后1、3、6、12个月平均BCVA均较治疗前显著提高，SRD组患眼治疗后1个月、3个月平均BCVA较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

表2 IVR治疗后不同时间点各组BCVA比较(mean±SD,LogMAR)Table 2 Comparison of BCVA among the three groups at various time points followingIVR treatment (mean±SD,LogMAR)组别眼数不同时间点BCVA 治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月DRT组170.72±0.320.36±0.40a0.38±0.50a0.40±0.56a0.41±0.40aCME组130.80±0.250.47±0.39a0.51±0.51a0.57±0.53a0.60±0.40abSRD组90.67±0.310.40±0.37a0.43±0.42a0.47±0.480.52±0.41 注:F分组=9.149,P=0.043;F时间=38.702,P<0.001;F交互作用=2.434,P=0.138.与组内治疗前值比较,aP<0.05;与相应时间点DRT组值比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) IVR:玻璃体内注射雷珠单抗;BCVA:最佳矫正视力;DRT:弥漫性黄斑水肿;CME:黄斑囊样水肿;SRD:浆液性视网膜脱离 Note:Fgroup=9.149,P=0.043;Ftime=38.702,P<0.001;Finteraction=2.434,P=0.138.Compared with re-spective BCVA before treatment,aP<0.05;compared with DRT group at corresponding time point,bP<0.05 (Repeated measurement two-way ANOVA,LSD-t test) IVR:intravitreal injection of ranibizumab;BCVA:best corrected visual acuity;DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous ret-inal detachment

表3 IVR联合激光光凝治疗后不同时间点各组BCVA比较(mean±SD,LogMAR)Table 3 Comparison of BCVA among the three groups at various time points followingIVR combined with laser photocoagulation treatment (mean±SD,LogMAR)组别眼数不同时间点BCVA 治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月DRT组240.75±0.300.38±0.40a0.39±0.50a0.40±0.42a0.42±0.40aCME组240.83±0.290.49±0.39a0.53±0.51a0.61±0.43ab0.64±0.41abSRD组210.70±0.330.43±0.37a0.45±0.42a0.49±0.47a0.52±0.44 注:F分组=11.378,P=0.034;F时间=26.815,P<0.001;F交互作用=4.531,P=0.109.与组内治疗前值比较,aP<0.05;与相应时间点DRT组值比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) IVR:玻璃体内注射雷珠单抗;BCVA:最佳矫正视力;DRT:弥漫性黄斑水肿;CME:黄斑囊样水肿;SRD:浆液性视网膜脱离 Note:Fgroup=11.378,P=0.034;Ftime=26.815,P<0.001;Finteraction=4.531,P=0.109.Compared with re-spective BCVA before treatment,aP<0.05;compared with DRT group at corresponding time points,bP<0.05 (Repeated measurement two-way ANOVA,LSD-t test) IVR:intravitreal injection of ranibizumab;BCVA:best corrected visual acuity;DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous ret-inal detachment

接受IVR联合激光光凝治疗的69眼中，3个组间患眼BCVA总体比较差异有统计学意义(F分组=11.378，P=0.034)，其中治疗后6个月、12个月DRT组患眼平均BCVA较CME组低，差异均有统计学意义(P=0.048、0.043)。不同时间点BCVA比较差异有统计学意义(F时间=26.815，P<0.001)，其中治疗后1、3、6、12个月DRT组和CME组患眼平均BCVA均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(均P<0.05)；SRD组患眼治疗后1、3、6个月平均BCVA较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P=0.002、0.008、0.036)(表3)。

2.2 各组不同时间点CMT比较

OCT图像显示，接受IVR治疗后DRT组患眼黄斑区视网膜神经上皮厚度较治疗前显著降低，CME组患眼黄斑区视网膜的隆起消退，囊样暗区消失，SRD组患眼黄斑区神经上皮层隆起消退，神经上皮层与视网膜色素上皮层之间的液性暗区消失(图1)。

单纯接受IVR治疗患眼中，不同时间点CMT总体比较，差异有统计学意义(F时间=41.391，P<0.001)；治疗后1、3、6、12个月，各组患眼平均CMT均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。各组间患眼CMT总体比较，差异有统计学意义(F分组=10.390，P=0.044)，其中治疗后12个月，DRT组患眼平均CMT较SRD组明显降低，差异有统计学意义(P=0.045)(表4)。

接受IVR联合激光光凝治疗患眼中，不同时间点间CMT值总体比较，差异有统计学意义(F时间=43.426，P<0.001)，其中治疗后1、3、6、12个月各组患眼平均CMT均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。各组间CMT总体比较差异有统计学意义(F组间=11.669，P=0.040)，其中治疗后12个月，DRT组患眼平均CMT较SRD组明显降低，差异有统计学意义(P=0.041)(表5)。

2.3 各组术后随访期内黄斑水肿形态变化

随访期间，DRT组中21眼黄斑水肿消退，占51.2%，19眼仍是DRT形态，占46.4%，1眼转变为CME形态，占2.4%。CME组中14眼黄斑水肿消退，占37.8%，19眼仍是CME形态，占51.4%，4眼转变为DRT形态，占10.8%。SRD组中11眼黄斑水肿消退，占36.7%，11眼保持SRD形态，占36.7%，5眼转变为DRT形态，占16.7%，3眼转变为CME形态，占10.0%。在随访期内，未观察到DRT或CME转变为SRD的情况。

图1 3种类型DME患眼治疗前后黄斑区OCT形态学变化 DRT：弥漫性黄斑水肿；CME：黄斑囊样水肿；SRD：浆液性视网膜脱离Figure 1 OCT images of maculain three different types of diabetic macular edema patients at different time points DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous retinal detachment

表4 IVR治疗后不同时间点各组CMT比较(mean±SD,μm)Table 4 Comparison of CMT among the three groups at various groups followingIVR treatment (mean±SD,μm)组别眼数不同时间点CMT 治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月DRT组17396.41±80.56269.23±79.40a272.50±90.48a280.43±105.69a286.05±109.56aCME组13434.83±102.39281.64±105.12a289.57±108.49a295.73±123.96a309.94±103.67aSRD组9478.74±110.55303.14±117.63a310.80±122.37a316.54±120.53a338.30±101.87ab 注:F分组=10.390,P=0.044;F时间=41.391,P<0.001; F交互作用=1.891,P=0.257.与组内治疗前值比较,aP<0.05;与相应时间点DRT组值比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) IVR:玻璃体内注射雷珠单抗;CMT:黄斑中心凹视网膜厚度;DRT:弥漫性黄斑水肿;CME:黄斑囊样水肿;SRD:浆液性视网膜脱离 Note:Fgroup=10.390,P=0.044;Ftime=41.391,P<0.001;Finteraction=1.891,P=0.257.Compared with respective CMT before treatment,aP<0.05;compared with DRT group at corresponding time point,bP<0.05 (Repeated measurement two-way ANOVA,LSD-t test) IVR:intravitreal injection of ranibizumab;CMT:central macular thickness;DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous retinal detachment

表5 IVR联合激光光凝治疗后不同时间点各组CMT比较(mean±SD,μm)Table 5 Comparison of CMT among the three groups at various time points followingIVR combined with laser photocoagulation treatment (mean±SD,μm)组别眼数不同时间点CMT 治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月DRT组24413.49±86.51283.28±71.68a290.55±83.44a298.93±115.65a304.59±106.66aCME组24448.13±96.36296.15±102.38a310.79±101.22a327.72±120.46a341.44±112.69aSRD组21489.40±105.59330.54±110.63a347.87±111.67a356.56±125.50a369.34±107.80ab 注:F分组=11.669,P=0.040;F时间=43.426,P<0.001; F交互作用=2.084,P=0.196.与组内治疗前CMT值比较,aP<0.05;与相应时间点DRT组值比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) IVR:玻璃体内注射雷珠单抗;CMT:黄斑中心凹视网膜厚度;DRT:弥漫性黄斑水肿;CME:黄斑囊样水肿;SRD:浆液性视网膜脱离 Note:Fgroup=11.669,P=0.040;Ftime=43.426,P<0.001;Finteraction=2.084,P=0.196.Compared with respective CMT before treatment,aP<0.05;compared with DRT group at corresponding time point,bP<0.05 (Repeated measurement two-way ANOVA,LSD-t test) IVR:intravitreal injection of ranibizumab;CMT:central macular thickness;DRT:sponge like diffuse retinal thickening;CME:cystoid macular edema;SRD;serous retinal detachment

2.4 各组术中及术后并发症发生情况

治疗及术后随访期间，各组患者均未出现高眼压、眼内炎、视网膜脱离等眼部并发症，也未出现恶心、呕吐、头痛、贫血、心脑血管疾病等严重的全身性并发症。

3 讨论

目前，DME的治疗方法主要包括激光光凝、玻璃体内注射药物以及手术治疗。既往的研究显示，玻璃体内注射抗VEGF药物治疗DME可有效改善患眼视力并降低CMT[11-12]。大量研究均证实雷珠单抗治疗DME具有良好的安全性及有效性[13-14]。然而，探讨不同类型DME临床治疗的疗效是否存在差异的研究较少。

Otani等[7]研究59例DME患者发现，DME具有3种形态学结构，其中DRT占88%，CME占47%，SRD占15%。本研究结果显示，DRT的水肿主要位于外丛状层，CME的囊样病变主要位于内核层和外丛状层，SRD的细胞外液主要位于光感受器细胞外节段和视网膜色素上皮之间。Shimura等[15]采用连续玻璃体内注射贝伐单抗3次后按需治疗的方案对DME患眼进行治疗，发现相比于DRT和CME，抗VEGF药物治疗对SRD效果较差。Seo等[16]研究不同OCT分型DME患眼IVR的治疗效果，发现相对于SRD和CME，DRT仅需较少的注射次数便可获得良好的治疗效果。Kim等[17]研究发现，与CME或SRD比较，DRT组患眼玻璃体内注射贝伐单抗与CMT下降和BCVA改善相关性更强。然而，Wu等[18]和Roh等[19]研究显示，CME患眼在IVR治疗后BCVA和CMT改善较DRT和SRD更明显。Koytak等[20]研究发现，接受IVR治疗后DME的3种形态学分类BCVA变化差异无统计学意义。本研究发现接受IVR和/或激光光凝治疗后12个月，DRT组较CME组患眼视力恢复好，DRT组平均CMT较SRD组显著降低。

DRT型DME发病机制可能是由于毛细血管损伤和血-视网膜屏障的破坏增加了血管通透性，导致视网膜出现局部渗液及弥漫性黄斑水肿改变。如果视网膜水肿持续存在，Müller细胞和邻近的神经细胞出现液化坏死进而导致视网膜囊性空洞形成，出现CME[21]。DRT作为DME的早期改变，OCT检查显示无囊样改变及视网膜下液，这可能是DRT型预后较好的原因[22]。CME型DME发病机制除了与VEGF相关，还与前列腺素及炎性细胞因子等有关[23]。本研究提示，IVR对CME型DME的治疗作用虽不及DRT理想，但治疗后患眼BCVA和CMT均较治疗前显著改善。以上研究表明VEGF在其发病机制中可能产生部分作用。SRD型DME的发病可能与持续炎症及缺血性坏死导致视网膜色素上皮层功能紊乱，不能有效转运液体，导致大量液体及蛋白通过外界膜渗漏至视网膜下有关[22]。因此，视网膜色素上皮损伤在SRD发病机制中有重要作用。本研究中SRD患者治疗后患眼BCVA和CMT较治疗前有改善，但BCVA改善程度较DRT组差，这可能是因为SRD主要与视网膜色素上皮屏障的功能障碍有关，对抗VEGF药物治疗的反应不佳。

本研究还观察了DME 3种形态学亚型相互转化的情况，发现部分SRD患眼会转变为DRT或CME患眼，但未见DRT及CME患眼向SRD亚型转化者。本研究推测这可能是由于SRD仅为各类水肿导致视网膜下液过度积聚的结果，但这一结论仍需进一步的研究证实。

本研究尚有不足之处，如样本量较小且为非随机对照研究，未来需要进行长期、大样本、多中心、随机对照的临床试验，并将DME按照统一的分类标准分组，以便对DME不同OCT形态学分型的临床治疗提供更有利的依据和建议。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突