特殊意义的轻链局限性膜性肾病1例

张 倩 杨 艳 张力胤 郝传明 刘少军△

（1复旦大学附属华山医院肾病科 上海 200040；2新疆医科大学附属中医医院肾病科 乌鲁木齐 830000）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一大类疾病，其主要形态学特征为上皮下免疫复合物沉积，导致基底膜增厚和反应性增生，电镜下可见上皮下电子致密物沉积。通常免疫荧光提示上皮下颗粒样多克隆性IgG 沉积。其病因多种多样，但多与自身免疫、肿瘤、感染、药物等因素相关。近年来有研究表明，单克隆免疫球蛋白IgG 亦可以沉积在上皮下，此时光镜下表现为MN 样改变，电镜下亦表现为上皮下电子致密物沉积，偶见亚结构，此类疾病往往需要针对单克隆进行治疗。

而近期我们发现了1例光镜下与MN 改变相一致，但免疫荧光提示为轻链局限性免疫球蛋白沉积，主要表现为仅lambda 阴性，而kappa 为阳性，但免疫球蛋白染色提示IgA 和IgG 均阳性。目前尚缺乏此类疾病的报道。

临床资料患者女性，60岁，因“反复水肿3年，加重3 个月”收入新疆医科大学附属中医医院肾病科。患者3年前无明显诱因出现双下肢水肿，可以自行消退，未予重视，未进行正规的诊断和治疗。近3 个月水肿较前明显加重，不能自行消退，呈凹陷性，晨轻暮重，伴有尿量减少，24 小时尿量为800 mL。患者偶有头晕咳嗽，无皮肤紫癜，无光过敏关节痛骨痛，无发热尿频尿急尿痛，无腰酸腰痛，无胸痛胸闷，无腹胀腹痛腹泻。饮食尚可，睡眠欠佳，大便正常，体重增加3 kg。既往高血压病史，血压最高160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），控制良好。否认糖尿病肝炎病史，无恶性肿瘤病史。入院后查体：血压120/70 mmHg，BMI 29.3 kg/m2。神情，精神一般，双下肢可见凹陷性水肿，余无殊。血常规：白细胞4.0×109/L，血红蛋白111 g/L，血小板330×109/L。尿常规：红细胞（-），白细胞（-），蛋白2+，24 小时尿蛋白定量3.63 g。尿素氮3.9 mmol/L，肌酐53 μmol/L，尿酸221 μmol/L，估算肾小球滤过率（C-G 公式）118 mL/min。谷丙转氨酶11.6 U/L，白蛋白22.9 g/L，球蛋白24.9 g/L。 甘油三酯1.91 mmol/L，胆固醇5.66 mmol/L。 ANA（-），ENA 抗体谱（-），dsDNA（-），ANCA（-），抗肾小球基底膜抗体（-），乙肝表面抗体、乙肝e 抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体、丙肝抗体均阴性。

为明确诊断，行肾穿刺活检，肾活检标本送至复旦大学附属华山医院肾病科病理室进行切片染色和阅片。免疫荧光检查（图1）：全片共约见10 个肾小球，其中IgA（+++），IgM（-），IgG（+++），C1q（-），C3（+/-），Kappa（+++），Lambda（-），弥漫性，球性，细颗粒样，以毛细血管壁沉积为主。管型中Kappa 和Lambda 亮度一致。 冰冻组织染色提示：IgG1（-），IgG2（++），IgG3（+），IgG4（-）。石蜡组织行免疫荧光检查提示IgA、IgG、Kappa 和Lambda染色结果与冰冻组织染色结果一致，同时发现PLA2R（-），KM55（-）。光镜（图2）下共见12 个肾小球，其中2 个小球球性硬化，个别肾小球节段有轻微系膜基质和细胞增多，毛细血管壁明显增厚、僵硬，毛细血管腔开放良好，未见明显毛细血管内细胞增多，未见袢坏死或新月体形成，Masson 三色染色中见较多嗜复红物沉积在毛细血管壁外，银染见毛细血管壁增厚，较多空泡样改变，部分节段有钉突形成，偶见包裹。肾小管上皮细胞变性坏死不明显，少数小管萎缩，少数小管中有蛋白管型并呈甲状腺样化，间质轻度纤维化伴少量炎细胞浸润。小动脉内膜轻度增厚，未见明显动脉炎等。电镜（图2）：系膜区无明显增宽，未见明显系膜细胞增生或基质增多，系膜区未见明显电子致密物沉积，基底膜增厚，上皮下可见较多电子致密物沉积，基底膜轻度反应性增生，内皮下未见明显电子致密物沉积，足突明显融合。小管间质未见明显电子致密物沉积。结合病理，诊断为轻链局限性MN。治疗及随访：肾穿后予以甲泼尼龙40 mg+FK5062 mg（q12 h）口服治疗，后药物逐渐减量，治疗后2 个月复查尿蛋白转阴，予以甲泼尼龙16 mg 口服，FK506调整为环孢素100 mg（q12 h），治疗后1年起口服甲泼尼龙8 mg，环孢素早100 mg，晚50 mg，复查白蛋白恢复正常，尿蛋白阴性，病程中肾功能维持正常。以上均获得患者知情同意并签署知情同意书。

图1 患者肾组织病理检查免疫荧光改变（×400）Fig 1 Characterization of immune deposits in kidney biopsy specimens（×400）

图2 患者肾组织病理检查光镜（左）和电镜（右）改变Fig 2 Light microscopy（left）and electron microscopy（right）findings

讨论新近研究发现[1］，某些患者冰冻切片荧光染色为单克隆免疫球蛋白沉积，石蜡免疫荧光却显示为多克隆。因此当免疫荧光提示单克隆时，需要进行石蜡荧光复核。本例患者进行了石蜡切片荧光染色，仍然显示Kappa（+++），Lambda（-）。由于该患者Kappa 强 阳 性，Lambda 阴 性，而IgG 亚 型非单一性，因此诊断为轻链局限性MN。轻链局限性MN 较为罕见，国内尚未见到相关报告。国外回顾性研究发现[2-3］，患者诊断该疾病时平均年龄为62.2岁，男女比例为1：1。所有患者均存在蛋白尿，蛋白尿程度不一，大部分患者为肾病范围内蛋白尿，血清肌酐平均水平为132.6 μmol/L。大多数轻链局性沉积的MN 不能确定病因，也可能为淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病和乙型肝炎等。

原发性MN 往往以IgG4 沉积为主[4］，而合并单克隆IgG 沉积的增生性肾小球肾炎则以IgG3 kappa沉积较为常见[5］。据报道，轻链局限性MN 最常见IgG 亚 型 是IgG1 Kappa[2-3］，不 同 的 是，免 疫 荧 光 显示本例患者IgG2（++），IgG3（+）。有一项研究对157例MN 患者进行了连续性肾脏活检[4］，结果发现，原发性MN IgG 亚型可以在疾病的不同阶段发生转化，在早期原发性MN 中，抗体反应与晚期不同，IgG1 是主要的IgG 亚型（占64%）。而在之后，IgG4 占主导地位。近期有研究发现个别患者初次肾活检为IgG 多克隆沉积，重复肾活检提示为IgG3 Lamda 单克隆沉积[6］。本例患者仅疾病早期进行了肾脏活检，没有进行重复肾活检，尚不清楚患者的IgG 亚型是否转换为单克隆或者仍然保持多克隆。MN 的生物标志物包括PLA2R、THSD7A 等[7］，目前有文献报道[8］个别患者血清中存在单克隆免疫球蛋白，且该单克隆免疫球蛋白具有抗PLA2R 抗体的活性，能沉积在肾小球基底膜上，病理改变类似于MN。本例患者肾组织PLA2R 染色为阴性，提示本例患者非PLA2R 相关的单克隆性MN。我们未检测其他MN 的生物标志物。

MN 也可同时合并IgA 肾病，此时IgA 多沉积于系膜区，且一般以Lambda 为主。然而，本例患者IgA 呈细颗粒样沉积于毛细血管壁，形态与IgG 类似，且由于轻链染色局限于Kappa，提示IgA 也可能是轻链限制性。研究发现[9］IgA 肾病时肾脏沉积的IgA 主要为糖基化缺陷的IgA1（KM55），我们也对本例患者进行了KM55 染色，结果为阴性，提示在该患者沉积的IgA 为非糖基化缺陷的IgA，这也和普通的IgA 肾病不一致。此外，在某些继发性MN（例如狼疮性肾小球肾炎）中IgA 也可以与IgG 同时沉积于毛细血管壁，此时IgA 一般也可同时沉积于系膜区、小管间质，且亮度较低，均为多克隆。我们目前尚无法解释本例患者IgA 沉积的意义，推测在疾病状态下，某些抗原可能同时诱导了IgA 和IgG 类型的抗体。也可能在疾病的不同阶段，抗体的类型会发生转变（例如某些病毒感染初期产生的抗体为IgM 型，后期则转化为IgG 型），这值得我们进一步探索。但如果需要明确这一点，可能需要重复肾活检。

较为遗憾的是，本例患者首诊时未进行免疫固定电泳、轻链以及骨髓等相关检查，因此不能确定该患者是否存在淋巴增殖性疾病，这也是临床工作中应该总结的经验。因为该病较为罕见，故临床缺乏治疗经验，本例患者在经过激素及免疫抑制剂治疗后得以缓解，肾功能稳定，还需长期随访明确其预后。

作者贡献声明张倩 病例资料收集，文献检索，论文撰写。杨艳 病例资料收集。张力胤 病理切片和染色。郝传明 论文修改。刘少军 论文构思，病理阅片，文献检索。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。