姜黄增强三氧化二砷联合沙利度胺对老年骨髓增生异常综合征的疗效观察

★曾英坚 梁桢尧 彭国蕊 简志琴 高林娜 罗钧允 张大玲 吴欣平 吴敏 刘凡 袁秋全（.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.江西中医药大学 南昌 330004）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组高度异质性的造血干细胞恶性克隆性疾病，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，具有向急性髓系白血病（AML）转化的高风险［1］。MDS在老年群体中发病率高，年龄是 MDS 发展的主要危险因素，诊断时的中位年龄可超过70岁［2］。造血干细胞移植是治疗MDS的唯一治愈办法。目前，就老年患者群体而言，尽管近年来化疗方案不断优化、造血干细胞移植技术不断进步，使得老年MDS疗效不断提高，但老年群体体能状况较差或常伴有心脑血管、呼吸系统疾病及糖尿病等基础疾病，高强度化疗、造血干细胞移植仍有较高的治疗相关并发症和死亡率。近年来，以三氧化二砷（ATO）联合沙利度胺为主要药物的治疗方案治疗MDS取得一定疗效，为进一步探索老年 MDS 患者的临床治疗策略，本文将探讨中药姜黄增强三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年MDS的临床疗效，旨在为优化临床治疗方案提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月—2021年6月在我院住院的老年骨髓增生异常综合征患者40例，按照随机数字表法分为对照组和观察组。其中对照组男14例，女6例，平均年龄为（66.55±5.58）岁；观察组男11例，女9例，平均年龄为（67.55±6.35）岁，两组年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入标准符合MDS诊断标准，即《骨髓增生异常综合征中西医结合诊疗专家共识（2018年）》［3］，知情同意并自愿参加本课题研究，愿意口服中药汤剂，年龄60~85岁，预计生存期大于半年。

1.3 排除标准合并严重感染、严重心肺疾患、糖尿病血糖控制较差及严重肝肾功能损害者。

1.4 剔除、脱落及终止标准符合其中一项即可剔除：（1）治疗期间转化为其他血液系统疾病的患者；（2）患者不按医嘱用药，依从性差，临床疗效难以评估者；（3）自行退出或随访失访者。

1.5 治疗方法（1）对照组：三氧化二砷针（北京双鹭药业有限公司，国药准字H20080665，10 mg/支）10 mg，静滴，每日1次，第1~14 d；沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，25 mg/片）100 mg，口服，每日1次，第1~28 d。（2）观察组：在对照组治疗方案的基础上，加用姜黄30 g，按中药常规煎药法煎取药液100 mL，温服，每日2次，姜黄由我院中药房提供。以上治疗均以28 d为1个疗程，连续治疗3个疗程，所有病例按照临床常规要求和病情需求进行其他对症支持治疗或输血（红细胞>70 g/L、血小板>30×109/L时停止输血）支持治疗。

1.6 观察指标观察治疗后临床疗效、治疗前后患者血常规指标（中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数）、骨髓细胞形态（骨髓增生情况、原始细胞数）、染色体核型发生变化的情况以及不良反应（肝肾功能、心肌酶谱、大小便常规、心电图）等。

1.7 疗效标准参照髓增生异常综合征（MDS）国际工作组（IWG）疗效标准［4］，将血液学进步、稳定评价为有效，将进展评价为无效。

1.8 统计方法所有数据均采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，经方差齐性检验，方差齐时用t检验，方差不齐时用校正t检验；等级资料采用非参数检验；计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后疗效比较治疗3个疗程后，观察组有效率为90 %，优于对照组的85 %（P<0.05）。见表1。

表1 两组MDS患者治疗后疗效比较（n=20） 例

2.2 两组MDS患者治疗前后血常规指标比较治疗3个疗程后，观察组患者的中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数改善情况均明显优于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血常规指标比较（ ±s，n=20）

表2 两组治疗前后血常规指标比较（ ±s，n=20）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

组别 中性粒细胞计数/×109·L-1 血红蛋白/g·L-1 血小板计数/×109·L-1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 1.05±0.51 1.70±0.75*# 70.10±17.07 118.70±23.39*# 59.55±32.34 130.20±42.42*#对照组 1.15±0.47 1.44±0.70* 71.30±17.31 104.20±25.49* 59.15±26.63 105.50±40.98*

2.3 两组MDS患者治疗前后骨髓细胞形态比较治疗3个疗程后，观察组骨髓细胞形态的骨髓增生情况、原始细胞数改善情况与对照组比较无明显差异（P>0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后骨髓细胞形态比较（n=20） 例

2.4 两组MDS患者治疗前后染色体核型比较治疗3个疗程后，观察组染色体核型与对照组比较基本无差异（P>0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后染色体核型比较（n=20） 例

2.5 两组MDS患者不良反应发生情况比较治疗后两组不良反应发生情况比较并不明显，两组不良反应发生率比较无明显差异（P>0.05）。见表5。

表5 两组患者的不良反应发生情况（n=20） 例

3 讨论

骨髓增生异常综合征在中医被称为“髓毒劳”，是一组具有异质性的病态造血的干细胞克隆性疾病，若不及时治疗极易转变为白血病，所以也被称为白血病前期，由于老年人的异质性大，其个体预后差别也极大。虽然异基因造血干细胞移植（allo- HSCT）是目前唯一的治愈方法［5］，但HLA配型及供者选择、移植前桥接、移植物抗宿主病（GVHD）等问题使得allo- HSCT未能全面覆盖，老年MDS患者的治疗目标在于改善血细胞数量，提高老年患者生存质量，尽量实现长生存，改变自然病程。

三氧化二砷联合沙利度胺早已被推荐为治疗MDS的方案［6］，ATO是其中起主要治疗作用的重要药物，沙利度胺在该联合方案中起辅助作用。ATO作为中药砒石的制剂，和砒石一样具有解毒之功，而且解毒之力强，符合MDS的中医“髓毒劳”的“毒邪”之病性，治疗原则宜清热解毒。药理研究中，砷剂ATO可以通过抑制多条信号通路，如MAPKs信号通路、NF-κB信号通路、信号的转录和活化因子（STAT）通路等，引发多种改变从而诱导肿瘤细胞凋亡［7-9］；ATO不仅直接作用于肿瘤细胞，还可抑制VEGF产生，抑制肿瘤新生血管形成［10］。有研究显示ATO能竞争性利用S腺苷蛋氨酸而起到去甲基化作用，还能产生DNA甲基化转移酶的抑制物［11］，另有研究也发现，含砷中药可以通过增加DNMT1在MDS的表达来改善异常的低甲基化，体现了中药砷剂强大的攻毒作用，能攻骨髓之邪毒，这对存在异常甲基化的MDS的治疗是非常有利的［12］。联合ATO的治疗和传统化疗相比既有细胞毒性作用，又有诱导分化和去甲基化作用，且不良反应小、安全性高，特别适合老年患者。

中药姜黄性温，味辛，药用为根茎，辛散行气祛瘀之力强，印度传统医学认为姜黄具有一定的滋补、净化血液之功［13］，药理研究也发现姜黄及其主要有效成分姜黄素具有抗肿瘤、抗氧化、抗增殖等多种药理活性［14］，课题组前期也发现姜黄、三氧化二砷两药联合对MDS的SKM-1细胞株有较强的体外抗肿瘤作用，且可以明显增强以上细胞被NK细胞杀伤的敏感性［15］。以上与“髓毒劳”之“瘀”的病性吻合，西医认为MDS的骨髓增生尚活跃，甚至明显活跃，但外周血呈现三系减少，这与中医的“瘀毒”阻滞的表现高度一致，瘀毒互结阻滞骨髓，精髓受阻不能化血，瘀积于骨髓腔，髓腔虽瘀积，但生髓之力未变，故仍见增生活跃。另外，受阻之精髓，不能正常化生为精气血津液，故为无效造血或病态造血，姜黄行气化瘀，甚至是净化血液，能化髓腔之瘀阻，恢复髓腔通畅，使精髓有出路，联合ATO之解毒之力，使髓毒去、瘀阻消，便能正常化生精气血津液，润养机体，一定程度上恢复精气神。这也提示姜黄一定程度上增强ATO联合沙利度胺的抗肿瘤作用或治疗MDS的敏感性。

本次研究入组的患者主要属于相对低危组的MDS患者，研究主要分析了姜黄增强三氧化二砷与沙利度胺联合治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效，对照组使用三氧化二砷与沙利度胺进行治疗，观察组联合使用姜黄、三氧化二砷与沙利度胺治疗。结果显示，治疗3个疗程后两组的中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数均得到改善，但是观察组的血常规指标改善情况优于对照组（P<0.05），观察组疗效也优于对照组（P<0.05），中药姜黄确能增强三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年MDS的疗效，两组都在一定程度上降低了原始细胞数，影响了骨髓增生情况，这可能主要与三氧化二砷方案的甲基化和抗肿瘤作用相关，但两组治疗均对MDS染色体核型等并无影响。研究中两组均发生了个别不良反应，观察组发生胃肠道反应的例数较对照组明显，不能排除是中药姜黄汤剂辛辣口感刺激引起的，但两组患者的不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。

姜黄增强三氧化二砷联合沙利度胺对老年MDS的疗效，该治疗方案中的主要药物（如ATO）具有单独的抗肿瘤和甲基化作用，姜黄还能协同增效，有效改善老年的患者外周血象，暂时缓解了老年患者的部分症状，且毒副反应不明显，进一步提高老年患者生存质量，有一定的临床推广价值。