基于文献计量学的灸法治疗化疗后骨髓抑制研究现状与评价

★赵玢 黄仙保（.江西中医药大学 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈增加趋势［1］。化疗是治疗恶性肿瘤，尤其是中晚期恶性肿瘤常用的治疗方式。但恶性肿瘤患者抗肿瘤化疗后易发生骨髓抑制，即骨髓中的血细胞前体的活性下降，包括血小板减少、白细胞减少和淋巴减少，严重的可见全血细胞减少的现象［2-3］。其中，白细胞减少最突出，它使得人体免疫能力下降，临床常出现严重的感染、出血。因此，改善化疗后骨髓抑制对于治疗肿瘤有着积极意义，也是提高临床疗效的关键。近年来的研究文献认为，灸法在治疗化疗后骨髓抑制方面有着较好的疗效［4-5］。相关研究文献的增多，表明运用灸法治疗化疗后骨髓抑制越来越多。因此，笔者应用文献计量学方法，全面检索国内外数据库自建库以来至2020年11月所有关于灸法治疗化疗后骨髓抑制的文献，对其研究现状进行分析与评价，以期为今后的临床治疗及其研究方向提供借鉴和参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献获取方法全面检索国内外医学文献数据库，包括中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WF）、PubMed。中文文献检索以“灸”or“灸法”“化疗”“骨髓抑制”为主题词或关键词进行检索；英文文献以“moxibustion”or“moxabustion”；“Drug Therapy”or“Therapy, Drug”or“Drug Therapies”or“Therapies, Drug”or“Chemotherapy”or“Ch emotherapies”or“Pharmacotherapy”or“Pharmacotherapies”；“myelosuppression”or“Bone marrow suppression”or“Tri metrexate”or“Vindesine”or“shuanghuang shengbai”为主题词进行检索，文献检索时间为各数据库自建库至2020年11月10日。

1.2 研究方法

1.2.1 文献纳入标准（1）研究类型：灸法治疗化疗后骨髓抑制的相关基础研究、临床研究文献；（2）研究对象：有明确的诊断标准和疗效标准，且确诊为化疗后骨髓抑制，不限年龄、性别、种族、病例来源的患者［6］；（3）干预措施：治疗组为单纯灸法治疗，或常规治疗基础上采用灸法治疗; 对照组为常规治疗基础上采用安慰剂或其他升白细胞药物（鲨肝醇和利血生、重组人粒细胞集落刺激因子、再造生血胶囊、惠尔血、伊立替康、地榆生白片）；（4）腧穴选定：文献中所涉及的穴位以《腧穴名称与定位》（GB12346－2006）收纳的腧穴为准。

1.2.2 排除标准（1）研究对象为非肿瘤化疗后导致的骨髓抑制患者；（2）治疗组干预措施为中药、针刺、敷贴等其他中医治疗方法或治疗组干预措施在灸法基础上联合中药方剂、敷贴、针刺等其他中医治疗方法；（3）重复文献、理论、系统评价、Meta分析、综述性文献；（4）无法获取原文。

1.3 文献筛选和提取由2名经过专业统一培训的检索人员分别依照上述检索方法导出灸法治疗化疗后骨髓抑制文献的题录（包含题目、作者、摘要、发表时间、研究机构、基金、期刊名称等），将搜集到文献题录下载后导入Note Express 3.2并且建立其国内外灸法治疗化疗后骨髓抑制的文献研究库进行管理。首先删除各数据库重复发表的文献，再通过浏览文献的题录和原文对文献内容相同的文献选择性舍去（如学位论文或会议论文与期刊论文内容相同时，则舍去学位论文或会议论文，保留期刊论文），然后用Excel表格制作《国内外灸法治疗化疗后骨髓抑制文献评价分析表》（包括发表年份、期刊来源、基金、文献类型、研究方法、灸法、取穴规律、干预疗程等内容）进行文献资料数据提取和统计分析，由两个评价员独立完成，再通过讨论整合，最后按照整个文献检索过程制作流程图，以此流程图供检验。

2 文献统计与分析

2.1 文献筛选流程依照已定检索策略，初步筛选出灸法治疗化疗后骨髓抑制中文文献共397篇，英文文献12篇，按其纳入和排除标准进行筛选，阅读题目、摘要、全文后剔除重复文献、中英文内容相同、综述类文献、动物实验及其他不相干研究文献290篇，最终纳入118篇中文文献，2篇英文文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 年度分布表1结果显示，国内灸法治疗化疗后骨髓抑制的文献发表年份始于1995年的1篇，且近年来文献数量增加，尤其是2010年—2020年近11年发表文献量为94篇，占总文献量的78.33 %；英文文献2011年、2019年各1篇。

表1 纳入文献年度分布

2.3 期刊来源118篇灸法治疗化疗后骨髓抑制中文文献分别为期刊论文、学位论文、会议论文，其中期刊论文62篇、学位论文49篇、会议论文7篇。62篇期刊论文分别刊载于44种医药期刊上，其中《中文核心期刊要目总览》（第八版）收录期刊7种，为《中华中医药学刊》4篇、《中华中医药杂志》3篇、《中国针灸》3篇、《中国中西医结合杂志》1篇、《时珍国医国药》5篇、《针刺研究》1篇、《中国中医基础医学杂志》1篇，共18篇，占总文献量的15.25 %。发表文献排名前3的期刊杂志及数量为《辽宁中医药大学学报》2篇、《临床医药文献电子杂志》2篇、《上海针灸杂志》2篇，共计6篇，占总文献量的8.82 %。见表2。

2篇灸法治疗化疗后骨髓抑制英文文献刊载在《Journal of Acupuncture and Tuina Science》上。

表2 中文文献期刊分布（排名前10位）

2.4 研究机构

2.4.1 地域分布按照第一作者所在的研究机构统计，纳入的118篇中文文献分布于20个省市，位居前10的分别是河南省43篇，广东省15篇，江苏省13篇，上海市8篇，湖北省6篇，山西省4篇，浙江省4篇，江西省3篇，山东省3篇，北京市3篇，占总文献的86.44 %，由此可见作者的地域分布不均衡。见表3。

2篇SCI文献分布布于浙江省、河南省2个研究机构，可见目前SCI文献发布地区比较单一。

表3 中文文献研究机构区域分布

2.4.2 机构类型按照第一作者所在单位统计，118篇中文文献来自三甲医院论文41篇、来自三甲以下医院2篇、来自高校和研究所的论文为75篇。2篇SCI论文均来自于三甲医院、高校，可见灸法治疗化疗后骨髓抑制已应用于三甲医院，并且得到越来越多研究机构的关注与重视。

2.4.3 基金资助来源国家自然科学基金15篇，欧盟第七框架玛丽居里行动国际研究人员交流计划资助项目1篇，省、厅级科研项目8篇，校级科研项目2篇。

2.5 文献类型120篇中英文文献中，69篇文献类型为临床研究，51篇为基础研究。

2.6 研究方法对120篇中英文文献进行分析，结果显示，112篇文献采用随机化进行分组，7篇未采用；1篇为患者前后自身对照，未设立对照组。

2.6.1 Jadad量表评价［7］将69篇临床研究类文献应用Jadad量表进行评价，评分由最差的0分到最高的5分。低质量临床试验为≤2分者；高质量临床试验为＞2分者。具体评价标准如下：（1）随机序列的产生：文献中具体描述随机序列的产生方法（2分）；文献中提及使用随机化方法，但未具体描述随机序列的产生方法（1 分）；未采用随机化方法（0分）。（2）盲法实施：描述了实施双盲的具体方法并被认为是恰当的 （2 分）；试验仅提及采用双盲法（1分）；试验未提及盲法或提及采用双盲，但方法不恰当（0分）。（3）退出与失访：对退出与失访的病例数及退出理由进行了详细描述（1 分）;未提及退出与失访（0分）。结果表明，14篇文献具体描述随机序列产生步骤，47篇未具体描述随机序列的产生方法或表述不当，8篇未采用随机化；3 篇文献仅提及单盲或盲法字样，但未具体表述，66篇试验未提及盲法；16篇文献详细描述了退出与失访的病例数和退出理由，53篇未提及退出与失访。该领域总评分＞2的高质量文章有9篇，≤2的低质量文章有60篇。见表4。

表4 用Jadad量表评价纳入的69篇临床试验评价结果

2.7 灸法频次分析在120篇中英文文献中，灸法治疗化疗后骨髓抑制的方式共18种，其中灸法频次排名第一的为艾条灸，第二为艾炷灸，第三为隔姜灸，第四为麦粒灸，第五为热敏灸或温针灸或直接灸。见表5。

表5 灸法频次分析

2.8 干预疗程在69篇临床研究类文献中，灸法治疗化疗后骨髓抑制的干预疗程共有20种。按文献数量统计，排名最靠前的干预疗程分别为14 d、7 d，共29篇，占临床研究类总文献总数的42.03 %。其次为10 d、42 d、21 d、80 d、63 d、30 d、28 d，共计20篇，占临床研究类文献总数的28.99 %。由此可见，灸法治疗化疗后骨髓抑制选取的干预疗程以两周及一周最为常见。见表6。

表6 干预疗程

2.9 穴位分析

2.9.1 经穴频次分析69篇临床研究类文献中采用21个腧穴，总频次200次。位居前10（即频次≥9）的腧穴为足三里（23.00 %）、关元（12.50 %）、膈俞（12.00 %）、肾俞（8.00 %）、大椎（7.00 %）、气海（6.50 %）、脾俞（6.00 %）、神阙（5.50 %）、三阴交（5.00 %）、胆俞（4.50 %），累计频次为181次，占总频次90.50 %。频次为1的腧穴共6个，占总腧穴的28.57 %，可见灸法治疗化疗后骨髓抑制选穴较为集中。见表7。

表7 经穴频次分析

2.9.2 特定穴使用规律69篇临床研究类文献使用21种穴位，其中特定穴有18种。根据特定穴使用规律分析，背俞穴、交会穴、五输穴使用穴数最多，背俞穴、交会穴、五输穴、下合穴使用频次最高。见表8。

表8 特定穴使用规律 %

2.9.3 穴位归经及部位分布将69篇临床研究类文献所用穴位进行穴位归经分析，其分析依照穴位国际标准判定，将经脉、穴位按频次进行数据分析，其穴位主要来自于以下7条经脉：足少阴肾经、手阳明大肠经、足太阴脾经、督脉、足阳明胃经、任脉、足太阳膀胱经。文献中出现的腧穴主要集中于足太阳膀胱经、任脉、足阳明胃经上，其主要分布部位在背部、腹部、下肢。由穴位归经及分布部位角度分析可得，灸法治疗化疗后骨髓抑制多分布于躯干部及下肢足三里穴处，选穴依据与疾病病变部位及性质相关。见表9。

表9 穴位归经分析

2.9.4 灸法治疗化疗后骨髓抑制的经穴配伍分析灸法治疗化疗后骨髓抑制的经穴配伍分析意在研究69篇临床研究类文献中两个及两个以上腧穴之间的配伍关系。通过分析，两个腧穴配伍穴对前四的是膈俞—胆俞、足三里—大椎、足三里—关元、足三里—气海；三个腧穴配伍穴对排名前二的为神阙—关元—足三里、气海—关元—足三里。由此可见，在灸法治疗时，四花穴（膈俞和胆俞）、足三里、大椎、关元、气海、神阙常以两穴穴对或三穴穴对配伍使用。见表10-11。

表10 两穴穴对使用频次

表11 三穴穴对使用频次

2.10 基础研究文献分析51篇基础研究类文献中，以小、大鼠为实验对象，以探究灸法对化疗后骨髓抑制的作用及其机制。其中有11篇文献研究灸法对CTX小鼠骨髓细胞DNA切除修复相关蛋白的调节，其相关基因有MGMTmRNA、POLβmRNA、XPD、ERCC1、RRM1、XRCC1、ADPRT。8篇研究灸法对小鼠化疗后骨髓抑制的治疗作用机制，可能是通过调控Notch信号通路上的相关差异基因来影响其通路，相关基因有numb1、numb2、Notch2、jag1。6篇研 究 灸 法对CTX小鼠骨髓细胞周期的调节。5篇研究灸法可改善化疗所致小鼠造血微环境损伤，检测指标分别有Rac1、Tie2表达含量、PCNA、Ki-67蛋白表达含量、SDF-1与LFA-1、FL与MIP-1α、MMP-2与MMP-9蛋白表达含量。4篇研究灸法对CTX化疗小鼠血清中GM-CSF含量影响。4篇研究灸法对CTX小鼠造血功能的影响。3篇研究灸法对CTX化疗小鼠骨髓组织中粘附分子蛋白表达的影响，其粘附分子有VCAM-1、ICAM-1。2篇研究灸法对CTX化疗小鼠白细胞介素含量（IL-12、IL-7、IL-18）的影响。2篇研究灸法对CTX化疗小鼠骨髓凋亡相关基因p53、bcl-2、bax蛋白表达的影响。2篇研究灸法对化疗后大鼠毒副作用的影响。1篇研究灸法对化疗所致小鼠骨髓神经损伤的修复作用。1篇研究灸法对化疗小鼠骨髓粒系细胞动态变化的影响。1篇研究灸法对CTX化疗荷瘤小鼠肝脏组织中GSH和MDA含量的影响。1篇研究灸法对化疗小鼠脾脏系数的影响。

3 讨论

灸法治疗化疗后骨髓抑制的文献计量学结果表明，其文献发表肇始于1995年，且近10余年来文献数量成明显上升趋势，说明该领域研究愈来愈受到重视。118篇中文文献中62篇期刊文献刊载在44种医药期刊上，其中核心期刊文献有18篇； SCI文献仅2篇，均刊载在同1种杂志上，文献类型分析可见临床研究（69篇）多于基础研究文献（51篇），提示灸法临床应用推广势头良好，基础研究有待加强。从研究机构、研究地域方面可看出，目前用灸法治疗化疗后骨髓抑制已应用于20个省市的三甲医院，并得到越来越多研究机构的关注与重视。

研究方法方面，112篇文献采用随机化进行分组，7篇未采用；1篇为患者前后自身对照，未设立对照组。Jadad量表评价临床研究类文献得出该领域总评分＞2的高质量文章有9篇，≤2的低质量文章有60篇，提示灸法治疗化疗后骨髓抑制的文献质量有待进一步提升。从灸法频次看，18种灸法用于治疗化疗后骨髓抑制，使用频次由高到低排前五的分别为艾条灸、艾炷灸、隔姜灸、麦粒灸、热敏灸或温针灸或直接灸，说明灸法治疗该病症的优效性有待进一步验证。从干预疗程看，19种干预疗程应用于该研究，最常用的为14 d，提示其干预疗程需统一规范。从取穴规律分析，常用腧穴为21个，其中足三里穴使用频次最高；两穴配伍及三穴配伍最常用的为膈俞—胆俞、神阙—关元—足三里；穴位归经以足太阳膀胱经和任脉最多，分布部位以背部、腹部为主，说明化疗后骨髓抑制病位重在脏腑，治疗以补脏腑之虚为先［8］。51篇基础研究类文献有11篇研究灸法对CTX小鼠骨髓细胞DNA切除修复相关蛋白的调节；8篇提及灸法对小鼠化疗后骨髓抑制的治疗作用机制，可能是通过调控Notch信号通路上的相关差异基因来其通路，提示抑制过度激活的notch信号通路，应是灸法减轻骨髓抑制、保护造血功能、增加外周血白细胞的重要机制之一［9］；其余32篇在不同方面研究灸法对化疗后小鼠骨髓抑制的影响，说明该领域基础研究的多样性。

综上所述，近年来虽然大量的临床研究显示了灸法治疗化疗后骨髓抑制的临床疗效与优势，但其临床研究规范及报告质量有待提升，其作用机制亟需更加深入探究。因此，笔者为灸法治疗化疗后骨髓抑制提出以下研究思路：一是进一步统一规范灸法治疗化疗后骨髓抑制的操作方法、选穴及疗程等影响疗效的关键要素，从而生产更高质量、科学可靠的临床证据。二是对灸法治疗化疗后骨髓抑制的信号通路、靶点、分子生物学机制进行深入研究，揭示其病理生理学机制，为明确灸法治疗化疗后骨髓抑制的作用机制奠定科学基础。