中药抑制胃癌淋巴转移基础研究进展

2021-12-06刘宏根贾英杰天津中医药大学第一附属医院肿瘤科天津300193

江西中医药大学学报 2021年5期

★ 刘宏根贾英杰（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科天津 300193）

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，相比日本和韩国，我国初诊胃癌患者以中晚期居多［1］，多数胃癌患者就诊时伴有淋巴转移。淋巴转移是胃癌常见的转移方式之一［2］。淋巴转移在临床上可作为诊断胃癌分期及预测预后的重要指标［3］。临床上对于淋巴转移的胃癌患者，采用以手术为主的综合治疗。但目前存在手术切除淋巴结数目不足、术后局部复发等问题［4］，如何克服此类问题是目前研究的重点。中医药作为传统治疗疾病的方法，几千年来在预防疾病和诊治疾病中发挥着重要作用。中医药在抗肿瘤方面发挥着独特的优势，在预防肿瘤远处转移、减少肿瘤血管生成、减轻放化疗后不良反应和延长患者生存时间等多方面发挥独特作用［5］。近些年有学者报道中医药能够抑制肿瘤淋巴转移，并从机制方面进行了探索［6］。本文从胃癌淋巴转移诊断、中医药抑制淋巴生成可能机制状况等方面进行归纳，以期为中医药防治胃癌淋巴转移提供新的思路。

1 胃癌淋巴转移的诊断

胃癌淋巴转移是影响胃癌分期及预后的重要因素。因此如何准确的诊断胃癌淋巴转移状态在诊断和治疗中极其重要。目前术前常用超声胃镜、多层螺旋CT、快速磁共振成像和正电子发射体层成像（PET）等对胃癌淋巴结转移状态进行评估［7］；术中常采用瘤体注射美蓝发现可能转移的淋巴结［8］；在术后病理诊断过程中，采用常规染色评价淋巴结是否存在转移，对于淋巴微转移患者，采用免疫组化进行染色来评价常规阴性淋巴是否存在转移［9］。

2 胃癌淋巴转移机制研究

胃癌淋巴转移主要包括以下步骤：胃癌细胞浸透上皮基底膜继而渗入深部结缔组织；趋化运动侵入淋巴管或微淋巴管腔；运动至淋巴结皮质被膜下；淋巴窦内大量增殖；淋巴结受侵犯；转移的淋巴液回流胸导管和右淋巴管［10-11］。胃癌淋巴转移涉及一系列分子和基因的变化，如E-钙黏附蛋白（E-cadherin）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）、乙酰肝素酶（heparanase，HPA）、CCR7和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等［12-14］；同时还涉及一系列通路的改变，例如VEGF-C/VEGF3R通路、SDF-1/CXCR4通路、免疫微环境相关通路、EMT相关分子通路等［15-17］。目前胃癌淋巴转移的机制尚未被完全阐明。

3 中药对淋巴转移的抑制作用机制

目前研究发现中医药可抑制胃癌淋巴转移的各个步骤，可改变肿瘤干细胞、抑制胃癌细胞的增值、改变细胞黏附、改变基质的降解、改变趋化运动及新生淋巴管的生成等多方面。

3.1 中药改变肿瘤干细胞肿瘤干细胞在肿瘤复发、耐药性和侵袭转移方面都发挥作用，近些年研究发现肿瘤干细胞参与肿瘤诱导的淋巴管生成，可促进淋巴转移［18］。肿瘤干细胞作为治疗淋巴转移潜在的靶点，为治疗胃癌淋巴转移带来新的希望。研究发现中药消痰散结汤通过Notch1信号能够抑制胃癌干细胞样细胞的细胞增殖和VEGF的分泌，影响胃癌细胞的生物学特征［19］。贺东黎等［20］发现中药单体姜黄素可以通过阻断ATK/FoxM1信号通路抑制胃癌干细胞增殖并促进其凋亡。中药可通过改变肿瘤干细胞状态影响胃癌淋巴转移。

3.2 中药改变肿瘤细胞增殖肿瘤细胞的无限增殖是肿瘤的基本特性，当原发肿瘤发展到一定阶段，肿瘤会侵犯周围组织并引起转移。控制肿瘤的无限增殖可能为抑制胃癌淋巴转移的一种方法。PCNA是DNA聚合酶重要的辅因子，与细胞的增殖密切相。研究发现PCNA异常表达可促进胃癌细胞淋巴转移，孙晓红等［21］研究发现中药防风可通过下调PCNA抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖。Ki-67是另一个被认为与细胞增殖情况密切相关的指标，目前研究发现与淋巴转移密切相关，在裸鼠细胞模型中，健脾中药胃肠安颗粒通过抑制Ki-67抑制胃癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，抑制肿瘤细胞增殖［22］。中医药通过抑制细胞增殖进而抑制胃癌淋巴转移。

3.3 中医药改变细胞黏附黏附在肿瘤细胞的淋巴转移过程中起重要作用，癌细胞间黏附减弱，肿瘤细胞发生脱落，与淋巴结基质成分的黏附癌增强，细胞通过淋巴管进入淋巴结，引起淋巴转移。E-钙黏附蛋白介导细胞间的黏附反应，对维持细胞形态、细胞运动和细胞黏附有重要作用，低表达E-钙黏附蛋白可导致胃癌细胞黏附性降低，促进了胃癌的淋巴转移。毛竹君等［23］通过MTT检测中药对胃癌细胞侵袭力的影响，发现中药四藤方可降低人胃癌细胞株BGC823细胞上皮E-钙黏附蛋白，抑制人胃癌细胞侵袭力。同样王杰等［24］也发现蟾毒灵通过改变E-钙粘蛋白表达抑制胃癌细胞侵袭转移。目前与淋巴转移相关的黏附因子（如骨桥蛋白、S100A11）很多，但中药是否通过影响这类黏附因子发挥作用需要进一步研究。

3.4 中医药改变基质的降解胃癌侵袭需破坏细胞外基质和基底膜，金属蛋白酶、尿激酶型纤溶酶原激活剂和乙酰肝素酶是目前证实的细胞外基质的分子标记物。金属蛋白酶是目前公认为最强烈的肿瘤细胞侵袭分子指标。MMP的高水平表达能促进肿瘤细胞分离和提高肿瘤细胞侵袭力，促进胃癌淋巴转移。在裸鼠转移瘤模型中，柴可群等［25］发现益胃饮可通过下调MMP-9抑制小鼠肺转移瘤的形成与转移。郭勇等［26］在裸鼠模型中同样发现中药复方藤梨根制剂可能是通过下调乙酰肝素酶mRNA表达来抑制胃癌细胞的远处转移。有报道消痰散结方和参术胶囊可调节尿激酶型纤溶酶原激活剂减少侵袭转移。中药通过改变基质的降解进而抑制胃癌淋巴转移。

3.5 中医药抑制细胞趋化运动趋化因子及其受体在肿瘤细胞转移中起着重要的“导向”作用，在趋化因子的导向作用下肿瘤细胞可向淋巴结定向转移。在胃癌肿瘤组织中，淋巴管内皮细胞会上调SDF-1的表达，同时肿瘤细胞CXCR4的表达也上调，通过SDF-1/CXCR4反应轴促进胃癌细胞转移至淋巴管［27］。其他许多研究也证实在胃癌中CXCR4表达与淋巴转移密切相关。有学者发现在裸鼠模型中，健脾养正消癥方可下调CXCR4表达，抑制种植瘤的生长［28］。通过中药抑制细胞趋化运动为抑制淋巴转移提供一种新的思路。

3.6 中医药抑制新生淋巴管生成血管内皮细胞生长因子及其受体是目前研究证实最强烈的促进胃癌淋巴管新生的因子。VEGF-C/D是肿瘤相关新生淋巴管道形成过程中极为重要的信号调节因子。VEGF-C/D通过与受体VEGFR-3结合后，引起下游分子磷酸化，促使淋巴内皮细胞增生、迁移和存活而形成新生的淋巴管道，为肿瘤细胞发生淋巴转移提供有利条件。目前VEGF-C和VEGF-D在临床中作为评价淋巴转移的重要指标。研究发现姜黄素抑制了VEGF-C和淋巴内皮细胞的增殖进而抑制淋巴管生成［29］。颜兵等［30］同样发现了中药提取物β-榄香烯可通过调控VEGF-C/VEGFR-3信号通路抑制胃癌裸鼠移植瘤淋巴管生成。肝细胞生长因子（HGF）/c-Met通路是一条不依赖VEGF-C/VEGFR-3可直接促进淋巴内皮细胞的增殖通路［31］。高山等［32］探讨华蟾素注射液对人淋巴管内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成的影响的研究中发现华蟾素注射液可通过改变并下调HGF蛋白，进而改变下游基因的变化，最终抑制人淋巴管内皮细胞增殖、迁移及管状结构的形成。

3.7 其他目前研究发现炎症、乏氧等因素与肿瘤淋巴转移密切相关。环氧化酶2（COX-2）可通过HER-2/neu受体途径上调VEGF-C的表达，促进淋巴管生成。马乃霞等［33］研究复方乌梅散可抑制SGC-7901细胞裸鼠移植瘤的生长，并且抑制COX-2和VEGF-C的表达。肿瘤乏氧因子HIF-1α与肿瘤淋巴转移密切相关，有学者发现中医药可通过改变乏氧因子HIF-1α进而抑制淋巴转移［34］。