临床药学监护在服用盐酸安罗替尼致不良反应的晚期肺癌患者中的应用

王梅香，郭伟华，张其相

1.新乡市中心医院临床药学科，河南新乡 453000；2新乡市中心医院肿瘤内三科，河南新乡 453000

肺癌在全世界发病率最高，占肿瘤死因第一位，是最常见的肺原发性恶性肿瘤，通常晚期的肺癌已经有转移和扩散，生存期大概3～12个月［1］。目前，对于靶向治疗药物出现耐受情况或传统的化疗方式失败后的晚期肺癌患者没有标准治疗方案，随着医学研究和检测技术的不断进步，很多新的靶向药相继问世，为肺癌患者带来福音。盐酸安罗替尼是一种小分子多靶点络氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI），对抑制血管内皮生长因子受体（VEGF）、纤维母细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和干细胞因子受体等作用显著，对非小细胞肺癌、小细胞肺癌等均有疗效［2］。盐酸安罗替尼在作用机制上不同于其他TKI，该药针对肿瘤细胞增殖有关的激酶和血管生成有关的激酶，抑制肿瘤活性，延长晚期肺癌患者的无进展生存期和总生存期。适用患者至少接受过两种化疗方式或转移性非小细胞肺癌患者或局部晚期患者出现复发［3］。由于临床用药经验不足，对咯血、蛋白尿、肝损伤、血压升高等不良反应的处理措施还有待完善，所以本研究探究临床药学监护在服用癌盐酸安罗替尼的晚期肺癌患者致不良反应中的应用，总结临床用药经验，为盐酸安罗替尼的临床使用提供参考。

1 一般资料

选择2019年7月—2020年7月新乡市中心医院收治的肺癌患者中选取两例使用酸安罗替尼致不良反应晚期肺癌患者。纳入标准：晚期肺癌，无大咯血风险，符合盐酸安罗替尼用药指征，患者及其家属知情并同意。排除标准：对本药成分有过敏反应，精神障碍，用药前存在肝功能不全，认知障碍，哺乳期女性。

2 咯血病例

2.1 基本情况

男性，年龄56岁，烟龄35年，无特殊既往史和过敏史。2019年1月确诊为右肺鳞癌，先使用多西他赛化疗，2个疗程后因肿瘤进展停药，改用吉西他滨+卡铂方案，化疗3个疗程后肿瘤再次进展，病情再次恶化。对患者采用三维适形强调放疗，半年后肿瘤再次扩散，并伴有胸腔积液和肺部感染，对感染情况进行控制后开始服用盐酸安罗替尼，12 mg/次，1次/d，连续服用2周，停药1周，3周一个疗程。用药一个疗程后患者出现剧烈咳嗽，后加重至咯血（45 ml），患者及其家属情绪非常紧张，马上安抚患者，做胸部冷敷、口服云南白药等止血措施，控制咯血，做辅助检查，血小板计数219×109/L；凝血酶原活动度126.8%，高于正常范围，国际标准化比值（INR）0.93，低于正常范围，血浆纤维蛋白原3.61 g/L。综合考虑患者情况及用药效果，医生决定暂停使用盐酸安罗替尼。

2.2 使用盐酸安罗替尼导致咯血的原因

咯血是安罗替尼常见的出血反应，严重者可能会致死，还会出现血尿、鼻腔出血、消化道出血等低概率情况，分析原因可能有：（1）盐酸安罗替尼抑制了VEGF的再生能力，导致咯血。（2）抑制VEGF使血小板的载体减少，导致血小板功能障碍，使人体止血机能降低。（3）VEGF能增加组织型纤溶酶原的活性、促进纤维蛋白酶原的表达，VEGF被抑制造成凝血功能障碍［4］。

2.3 药学监护

该患者经过多西他赛化疗和长春瑞滨+卡铂方案化疗均失败，符合盐酸安罗替尼用药指征，其肺部晚期肿瘤、两次化疗和一次放疗均为高危因素，药师用药时均考虑在内，用药一个疗程后出现咯血情况，采取止血、止咳措施后得到及时控制，但仍会有咽喉发痒，轻度咳嗽，患者可耐受，复查结果显示肿瘤进展得到控制。说明盐酸安罗替尼对患者的治疗有效果，且该药可单药使用，口服用药简单方便，患者表现出良好的依从性。使用其他的VEGF抑制剂通常需要联合化疗使用，需静脉用药而且价格昂贵。综上，临床药师建议使用盐酸安罗替尼，临床医师采纳意见，对患者进行情绪安抚，并说明病情，继续使用盐酸安罗替尼进行治疗。用药一个疗程后病情稳定，四个疗程后因肿瘤进展停药，改用其他药物治疗。

2.4 结论

少数使用盐酸安罗替尼的肺癌晚期患者会出现咯血情况，但情况不太严重，均为小量咳血（24 h咯血＜100 ml），如本研究病例咳血45 ml，经止血、止咳对症处理2 d即可控制。但咳血会造成患者的紧张情绪，精神压力增大，心理脆弱，严重降低其生活质量。通过药学监护，临床药师对用药后咳血病例提出如下建议：（1）用药患者一定要符合盐酸安罗替尼的用药指征，有出血风险或出血病史的患者慎用，有大咯血风险的患者禁用，半年内接受抗凝治疗或凝血功能异常会增大咯血风险。（2）要密切观测患者的INR和凝血酶原时间，小量咯血对症处理后不影响正常用药；出现中量咯血（24 h咯血100～500 ml），则暂停用药，2周内恢复小量咯血可减量继续用药；出现大量咯血（24 h咯血＞500 ml），立即停药。（3）止血药物选择：止血药酚磺乙胺、肾上腺色腙，可增强血小板和毛细血管功能。肌注维生素K促进肝脏合成凝血酶原，促进凝血。云南白药，0.3～0.5 g/次，口服3次/d。普鲁卡因可有扩张血管和镇静作用。氨甲环酸用于患者纤溶活性过强。严重咯血时采用垂体后叶素收缩肺小动脉，减少局部血流。还有其他如气管镜止血、冷盐水灌洗、激光冷冻止血等［5］。

3 肝功能损伤病例

3.1 基本情况

女性，年龄51岁，2018年12月确诊为右肺腺癌，患者无特殊既往史。EGFR基因检测结果为间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）突变，口服克唑替尼治疗。2019年4月耐药后改为口服色瑞替尼，2019年8月出现色瑞替尼耐药后停用。2020年1月患者诊断显示右肺腺癌伴脑转移、胸椎转移，IV期肺腺癌晚期，开始服用盐酸安罗替尼，12 mg/次，1次/d，连续服用2周，停药1周，3周一个疗程。患者口服盐酸安罗替尼前肝功能正常，用药两周后出现乏力、昏睡、厌食等不良反应，两个疗程后对患者进行辅助检查，天冬氨酸转氨酶（AST）61 U/L（高于正常范围），丙氨酸转氨酶（ALT）89 U/L（高于正常范围），碱性磷酸酶（ALP）420 U/L（高于正常范围），总胆红素（TBIL）23.9 μmol/L（高于正常范围），INR 0.96。复查结果显示肿瘤未侵犯肝，病情稳定，说明盐酸安罗替尼有效［6］。

3.2 使用盐酸安罗替尼致肝损伤的原因

盐酸安罗替尼通过细胞色素通路在肝脏代谢产生肝毒素。该药还可致体内转氨酶和总胆红素水平升高，所以肝功能不全的患者禁用。

3.3 药学监护

由患者资料可知，肝损伤病因与既往史无关，服用盐酸安罗替尼导致肝损伤可能性最大，使用因果关系评价量表（RUCAM）进行评分验证，结果为6分，与猜测相符［7］。患者血清ALP活性远超正常值，血清ALT（升高倍数）/ALP（升高倍数）≤2，判断为胆汁淤积型，轻度肝损伤（1级）。肝损伤程度较轻，患者可耐受。临床药师建议继续服用原剂量盐酸安罗替尼治疗，同时静脉滴注腺苷蛋氨酸500 mg，1次/d，一周后复查。临床医师采纳，复查肝功能结果：ALT 31 U/L，ALP 99U/L，AST 15 U/L，DBIL 5.4μmol/L，总胆红素9.0μmol/L。用药后无进展生存期有59 d，且后期无肝功能异常情况出现。

3.4 结论

患者使用盐酸安罗替尼后出现肝损伤的情况较少见，且损伤程度轻。临床药师对用药后致肝功能损伤提出如下建议：（1）用药后严格监测患者的肝功能指标，损伤较严重时增加检测频率。（2）2级以上的肝损伤立即暂停用药，若14 d内恢复至2级以下，可下调剂量后继续用药（剂量调至10 mg/次，1次/d）［8］。（3）判断肝损伤类型选择对症药物治疗，如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型肝损伤，双环醇、甘草酸制剂治疗混合型或肝细胞性肝损伤［9］。（4）药物性肝损伤的易感因素包括饮酒、合并用药、高龄等，肿瘤患者口服盐酸安罗替尼后要避免饮酒、尽量减少用药种类，做好用药教育，提高用药的安全性。

4 讨论

随着科技的进步，生物医学和分子生物学在医学领域不断取得进步，抗肿瘤靶点药物不断被研发出来，已成为临床上治疗肿瘤的一种重要手段，新品药物的接连问世，无疑给患者带来了福音，但也要重视临床药物的安全问题。由于盐酸安罗替尼上市时间短，临床用药经验不足，所以本研究通过临床药学监护晚期肺癌患者的不良反应，对症处理，调整盐酸安罗替尼的给药剂量，探究更合适，更安全的给药方式，减轻患者精神压力、调整心理状态，提高患者的生活质量。临床药师通过临床药学监护，掌握不良反应发生的应对措施，给出用药建议［10］。研究中临床医师采纳建议并施行后2例患者的不良反应均得到有效控制。还要加强对患者的用药教育，并敦促患者戒烟酒、合理饮食、注意卫生等。

临床药师作为临床药学监护的重要人员，要不断学习新的靶向药物，使自己掌握的专业领域更深、更广，不断积累临床经验，在临床药学监护中能给出更专业的分析和更合理的建议，提高临床用药的安全性、有效性和规范性。