低级别胶质瘤的治疗进展*

刘 全 综述，郑捷敏 审校

(柳州市工人医院神经外科一病区，广西 柳州 545005)

低级别胶质瘤的治疗是国内外胶质瘤领域探讨的热点问题之一。低级别胶质瘤是一种原发颅内的恶性肿瘤，主要包括弥漫性星型细胞、少突胶质细胞瘤、少突星型细胞瘤3种类型。根据2016版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类标准，低级别胶质瘤属于WHO Ⅱ级[1]。由于胶质瘤的侵袭生长特征及解剖位置的特殊性，单一手术或放疗均无法避免肿瘤的复发[2]。

1 低级别胶质瘤的分子分型及影像学检查

低级别胶质瘤占颅内肿瘤的5%，在2016版的WHO中枢神经系统肿瘤分类标准中使用了若干分子分型结合病理分型的诊断形式取代了传统的单纯组织病理学的分类方式[3]。按此分类标准，低级别胶质瘤可分为弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤；弥漫性星形细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型；肥胖细胞型星形细胞瘤，IDH突变型；弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型；弥漫性星形细胞瘤，NOS；少突胶质细胞瘤，IDH突变伴1p/19q联合缺失型；少突胶质细胞瘤，NOS；少突星形细胞瘤，NOS等几种类型[4]。其中NOS表示非特征，主要指没有足够的信息分类到更特定病种的肿瘤，包括了一部分没有进行相关基因检测的肿瘤，也包括了虽然进行了基因检测但没有发现相关基因型改变的肿瘤[5]。进行低级别胶质瘤的分子分型有益于临床医师更好地判断患者的预后。有研究已发现，IDH野生型的弥漫性星形细胞瘤患者具有更差的预后及更短的生存期[6]；但IDH突变型的星形细胞瘤患者往往能得到较好的预后及更长的生存期。

影像学检查在胶质瘤的诊断中始终扮演着无可替代的角色[7]。常规影像学检查包括颅脑CT和磁共振成像(MRI)。常规MRI在图像信息方面优于CT，肿瘤的侵袭范围、周围的水肿、瘤内的出血、坏死及占位效应等均可得到显示[8]。但仍有一部分低级别胶质瘤在常规CT和MRI检查中基本无显示或对手术者而言，在术前希望能更多地了解手术区域的解剖情况，因此，多模态影像的应用也越来越普及。目前，在国内外使用的多模态MRI包括MR波谱、弥散、灌注、功能MRI、弥散张量成像等。在低级别胶质瘤诊疗中神经影像诊断的基本流程如下：(1)根据影像学特征确定肿瘤大小、肿瘤波及范围，以及肿瘤与周围血管、神经、纤维束、脑功能区等重要结构的毗邻关系和在影像学检查中反映出的形态学特征，然后根据以上特征确定脑胶质瘤的手术入路选择，切除范围及评估手术可能导致的神经功能损伤；(2)代谢、血流等影像学检查可反映肿瘤生长、代谢、血流供应等情况，以及肿瘤组织对周边正常脑组织侵袭及压迫程度等，这也对神经影像学提出更高的要求，即从神经功能状况方面提出了诊断要求，这对综合评价患者术后的状态及疗效评估具有极其重要的作用。外科医师主要关注的是患者脑肿瘤血流动力情况、神经代谢状况、肿瘤对神经纤维组织的推挤作用和对皮质功能区的影响等。而多模态MRI可提供以上有关脑肿瘤的各种信息，对脑胶质瘤进行鉴别诊断、确定手术切除边界、综合评估判断患者预后、充分评估治疗效果、监测术后肿瘤复发等均具有十分重要的意义，也是常规影像学检查的补充和重要进展[9]。

2 低级别胶质瘤的手术治疗

对于低级别胶质瘤而言，手术治疗是重要的治疗手段。对非功能区肿瘤往往通过扩大切除的方式达到全切除或次全切除的目的[10]；而对功能区肿瘤采用“最大范围安全切除肿瘤”策略达到减小肿瘤组织、降低肿瘤压迫症状，同时又能尽可能保护患者神经功能[11]；还有一部分，如位于脑干、丘脑等部位无法手术全切除的胶质瘤，也可通过活检或部分切除达到确诊、指导进一步治疗的目的[12]。但必须明确的是手术切除程度与患者预后密切相关。一项包括了1 097例低级别胶质瘤患者的回顾性研究结果显示，切除程度不足50%的患者中位生存期为10.5年；切除程度为50%～90%的患者中位生存期为14年；而全切除患者中位生存期达到了15年以上。因此，术中在确保安全的前提下尽量地多切除肿瘤是为患者获得更好预后的确切方式[13]。如术前评估考虑肿瘤切除的程度不足50%，可考虑在立体定向下或导航下进行活检[14]。

为确保手术安全，尽可能多地切除肿瘤，并尽量做到保护神经功能，手术辅助技术的应用日趋普及。目前，主流的手术辅助技术包括用于确定肿瘤范围的神经导航、立体定向、术中B超、术中CT或MRI等,以及用于保护运动、语言及感觉等功能的术中唤醒技术和脑功能定位等[15]。神经导航技术是神经外科应用广泛的技术之一，神经导航技术通过对术前影像的采集，从而确定颅内肿瘤位置、深度及范围，评估手术路径，并能根据手术需要确定更为合理的皮肤切口[16]。但神经导航在术中不可避免地存在影像学漂移的情况，因此，术中需不断矫正导航方向。术中MRI的普及为术中矫正手术路径创造了条件。但术中MRI投入较大，术中检查步骤烦琐，不利于在基层医院推广应用。于是，具有操作简便、费用低廉特点的B超在胶质瘤手术中也得到大量应用。术中超声不仅能实时对病灶进行定位，评估手术切除程度，还能分析观察病灶周围及内部的血流情况，对识别肿瘤边界具有一定的帮助[17]。对功能区手术，单纯影像检查难以识别，目前，多采用术中唤醒配合术中皮质及皮质下电刺激进行识别脑功能区，同时进行术中神经电生理监测，可有效保护患者运动、语言、视力视野等功能[18]。唤醒手术适用于胶质瘤位于功能区的患者，但患者的配合程度及认知能力等是阻碍唤醒手术开展的因素之一[19]。

对已切除肿瘤的患者，术后的评价也至关重要。术后评价内容包括肿瘤切除程度、术后神经功能改变及术后随访等。据文献报道，国内多家神经外科中心对胶质瘤患者的随访多建议在术后的第1年内每3个月进行1次MRI检查，第2年内每半年1次，便于及时了解胶质瘤患者术后颅内病灶变化情况[20]。对术后切除范围，可运用T2/FLAIR像进行切除效果评价，如出现新发病灶则应使用T1增强像序列进行扫描，以判断肿瘤进展情况。术后对神经功能的评价可使用西部失语症检查表、蒙特利尔认知评估量表、抑郁自评量表等结合术后影像学检查综合评估患者[21]。

随着CT和MR等大型医疗设备的逐渐普及，头部影像学(CT、MR)检查的广泛开展，越来越多的小病灶(可疑胶质瘤)被发现。对这些偶然发现的病灶是否需要立即手术尚无明确的定论。但可以肯定的是，在病灶小的时候早期手术，不仅可以扩大切除范围，也有利于脑功能的保护，改善患者预后和生存期，还可以防止病灶长大后的肿瘤级别进展。

癫痫是低级别胶质瘤常见症状之一，往往也是促成患者就诊的主要原因，据统计，就诊时描述出现过癫痫症状的患者占低级别胶质瘤患者人群的65%～90%，但很大一部分患者在出现癫痫后并未立即就医或规范诊治，一般从第1次癫痫症状出现至进行规范化诊疗、临床确诊时间间隔为6～17个月[1]。胶质瘤患者手术方案的制定必须要在术前对癫痫症状、致痫灶进行系统评价，并以此作为制定手术方案的重要考量指标，并据此评估、预测患者术后癫痫治愈的可能性，这对系统评估患者预后具有重要意义。根据患者既往的癫痫发作治疗史、癫痫发作的持续状态、癫痫发作频率、类型和使用抗癫痫药物后的控制效果4个方面对患者手术预后及病情进行客观评估。选择手术切除肿瘤，对低级别脑胶质瘤患者而言，手术治疗可切除致痫灶，缓解患者癫痫症状。对手术切除的范围而言，次全切除、部分切除及活检并未切除肿瘤，与其比较，术中全切肿瘤对控制或改善患者癫痫症状具有较好的效果。但除肿瘤累及区域可能为致痫灶外，肿瘤累及范围以外的脑组织仍可能存在致痫灶，目前，尚无明确的手术处理方案。如严重影响患者生活质量，病理分子亚型预后良好，可以进行相关的检查，确定癫痫灶，单纯药物治疗的效果不佳，可以考虑再次手术治疗[2]。

3 放 疗

由于胶质瘤的侵袭性生长方式，使单纯手术治疗方案无法完全治愈弥漫性生长的肿瘤[22]。目前，多通过放疗和化学药物治疗等辅助治疗手段延缓肿瘤复发时间。与高级别胶质瘤细胞不同，低级别胶质瘤术后放、化疗时机的选择目前尚缺乏规范，但仍建议根据高危因素评估术后是否需要进行放、化疗[23]。目前公认的低级别胶质瘤高危因素包括年龄大于或等于40岁、肿瘤直径大于或等于4 cm、肿瘤未全切、星形细胞瘤成分、无1p/19q联合缺失等。如具有以上高危因素之一者，建议术后尽快进行放、化疗等辅助治疗。但目前各种研究对危险因素的规定仍未统一。美国一项关于低级别胶质瘤的临床试验中111例低危因素患者仅进行术后观察，不给予辅助治疗，2年总体生存率达到99%，5年总体生存率达到93%，因此，对术后是否需要进行放、化疗仍需谨慎[24]。

一项关于低级别胶质瘤放疗剂量的前瞻性随机对照研究表明，对低级别胶质瘤采用高剂量的放疗并未给患者带来明显的生存获益[3]。目前，术后放疗常规为45.0～54.0 Gy，单次剂量建议为1.8～2.0 Gy，残留病灶放疗剂量大于50.0 Gy。

放疗靶区的勾画应结合术前影像及术后复查的影像进行评估、设计，常依据MRI T2或FLAIR高信号影像进行判定，采用MRI T2或FLAIR高信号影像进行判定靶区有助于排除由手术损伤所致的异常信号干扰，也可据此判断肿瘤是否全切除。

4 药物治疗

由于脑胶质瘤生长的部位及其具有的侵袭性生长方式，单纯手术治疗很难保证每例患者均做到全切除。因此，尽管进行了手术治疗，术后患者仍有较高的复发率，药物治疗对进一步杀灭胶质瘤细胞发挥了巨大作用。手术、放疗联合药物治疗的综合治疗是目前提高胶质瘤治愈率的关键之一[25]。手术和放疗均为局部治疗，而药物治疗是全身治疗，通过药物在全身的分布，达到杀灭侵袭到手术和放疗的复发患者。药物治疗的优势还体现在其可以多次进行，对不能进行手术及放疗的复发患者而言，药物治疗往往成为唯一的治疗手段[26]。目前，药物治疗包括化疗药物治疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗等。但分子靶向治疗和生物免疫治疗目前均尚在临床试验阶段。应鼓励有条件及符合条件的患者在不同疾病阶段参加药物的临床试验。

PCV方案是药物治疗中较经典的治疗方案之一，其是指联合使用甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱。2016年NationalComprehensiveCancerNetwork发表了一项由美国、加拿大、英国等近20余家医疗、研究机构开展的临床试验结果。结果显示，251例WHOⅡ级胶质瘤患者中位随访时间为11.9年，55%在随访期间死亡；放疗联合6个疗程的PCV方案化疗组患者总体生存期(13.3年)明显高于单纯放疗组(7.8年)[27]。证明了PCV方案在胶质瘤治疗中的作用和地位，但随着口服方便、毒性低的替莫唑胺上市后，替莫唑胺就在脑胶质瘤治疗中逐渐取代了PCV化疗方案。而且还有研究在考虑替莫唑胺化疗方案是否可取代低级别胶质瘤的术后放疗，但该设想缺少足够的循证医学证据支持。

5 展 望

低级别胶质瘤虽仍难以完全治愈，相比颅内其他良性肿瘤而言，仍有较高的复发率。但与高级别胶质瘤比较，其自然病程较长，综合治疗后生存期明显长于高级别胶质瘤患者[28]。目前，国际上关于低级别胶质瘤的治疗方式层出不穷，各种临床试验持续开展。在研的临床研究试验包括了术后观察、术后单独化疗，以及术后放疗联合化疗的临床疗效观察。通过不断改进手术、放疗方式，研发新型抗肿瘤药物等，期望能给低级别胶质瘤患者带来更好的预后和更长的生存期[29]。