基于生物药剂学思维的外用中药药性“组分-递送-效应”三要素表征思路

陈军,姚俊宏,王裔惟,2,顾薇,3,严国俊,3,张晓东,段金廒

(1.江苏省中医外用药开发与应用工程研究中心,江苏 南京 210023;2.江苏省中药资源产业化过程协同创新中心,江苏 南京 210023；3.南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023)

以经皮途径为主的外用是中药除口服以外最常用的给药途径之一,自《殷墟卜辞》首次记载以来已经有三千多年的应用历史[1]。和口服一样,外用也要遵循中医药理论尤其是药性理论的指导,清代“外治之宗”吴尚先在《理瀹骈文》中指出“外治之理,即内治之理,外治之药,亦即内治之药。所异者,法耳,医理药性无二”[2]。清代医家徐大椿在《医学源流论》中指出“用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛空而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也”,提出药性可以通过皮肤吸收的观点[3]。

药性是在中医理论指导下对药物作用及其属性进行的概括,主要包括四气、五味、升降浮沉、归经等内容[4]。中医根据药性用药以调整阴阳平衡,恢复脏腑经络正常生理功能,从而达到治疗目的。由于药性是药物性质与功能的高度概括,具有一定的抽象性,加之外用中药药性理论研究相对于内服较为滞后,因此如何认知外用中药药性是关系到能否在中医原创思维指导下开展中药现代科学研究的关键问题。

1 药性表征的研究进展——组分与效应

目前药性表征的途径主要有三个方面:①通过效应表征[5]。从中药药性认识的独特性思维可知,中药功效(效应)是直观的,而药性是以效应为基础通过归纳、抽象获得的。因此可以“以效表性”,即非直观的属性通过直观的药效来表征。如在表征寒性时,应该以药物是否能减轻或消除热象,具有抑阳益阴作用为指标。②通过自然属性-效应属性表征[6]。这种认知将药性分为自然属性和效应属性:自然属性是指药物在形成(生长)过程中与自然环境相互作用后产生的固有性质,其中最重要的是化学成分/组分,它是效应属性产生的物质基础;中药药性的效应属性主要就中药的性能而言的,其认识的形成取决于机体状态、药物与机体相互作用后的生物学效应、产生效应后的总体归纳三个方面。③通过组分-机体状态-效应表征[7]。成分/组分是药性的物质基础,机体是药物发挥作用的载体,是功效产出的依托,而药性是中药作用于不同状态机体的、与组分相关的生物效应的概括和归纳,因此提出组分、机体状态和效应是药性构成的三要素。

以上药性认知的共同之处除认为效应是药性的根本表现外,大部分药性表征都把成分/组分作为药性的物质基础。匡海学等[8]提出了基于中药性味可拆分性和可组合性的中药性味理论研究新模式，认为中药药性与其成分/组分既紧密相关,又具有一定的规律性,故而可赋予中药组分以性味系统设计并开展中药性味的拆分与组合的研究[9]。还有研究表明,组分与来源中药具有药性自相似性,相同与相近的结果总和达到了75%以上[10]。中药组分具有药性的认识可以说为现代中药药性研究奠定了基础。

2 递送是外用途径下中药组分发挥效应的关键环节

皮肤屏障是人体通透性最低的生物膜屏障,尤其是皮肤浅表的角质层,既保护人体自身不受病原侵害和抑制水分蒸发,同时也是大部分活性成分难以透过的屏障[11]。由于皮肤屏障的存在,经皮外用与内服的吸收效果相差很大。苗明三等[12-13]提出:包括药性理论在内的传统中医药理论的形成是以内服为主的前提下形成的,内服的功效与外用功效有差异,将内服为基础形成的理论推广到外用药物,会导致较大变化,如人参外用可能不会具有其内服所产生的大补元气的作用,故而提出外用中药研究需要增补外用功能、完善外用理论的观点。

生物药剂学是主要研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程,阐明剂型因素、机体的生物学因素和药物效应三者之间相互关系的科学[14]。基于生物药剂学的思维,一般情况下,药物在体内的递送过程(吸收、分布、代谢、排泄)是决定其发挥效应的关键因素之一,药物只有通过吸收、分布过程递送到达作用部位才能发挥效应,这是递送过程的第一阶段;而药物的代谢、排泄即消除过程决定了药物递送后维持时间的长短,可以视为递送过程的第二阶段。不同的机体状态、不同的剂型都会通过影响递送从而影响效应。

由于角质层是人体最难通过的生物屏障[15],因此对于经皮外用而言,递送是中药发挥药性的关键环节。吸收一般是指药物从应用部位到体循环的过程,但对于中药外用而言,考虑到局部作用可以不通过入血即能发挥作用,因此,递送中所包含的吸收,应该是指从体表通过角质层屏障进入皮内的过程,而分布则包括了吸收后进入活性表皮、真皮、皮下组织及入血到达全身其他部位的过程,消除过程要更多地考虑到在给药或作用部位的原位代谢[16]。

3 “组分-递送-效应”三要素外用中药药性表征思路的提出

中药外用和内服一样要依据药性理论,基本原则没有不同,但基于吸收机制与效果的显著差异,对于外用中药药性应有相对应的认知,不能完全照搬现有的认识。

基于生物药剂学思维,本团队提出外用中药药性“组分-递送-效应”三要素的表征思路。成分/组分是公认的药性的物质基础,对于外用而言,成分/组分从中药中传递到达作用部位的递送过程是决定其作用的关键过程,相当多的中药成分/组分难以递送通过角质层屏障发挥药效,导致外用与内服途径下的效应发生显著改变。效应仍然是药性的终极表征,“疗寒以热药,疗热以寒药”,药性的认知从根本上来源于效应[5,17]。外用以经皮途径为主,对于其他外用途径,药物通过生物膜屏障到达作用部位的递送过程同样也制约了组分效应的发挥。

药性的基础是成分/组分,而成分/组分可以通过各种组装形式进行递送到作用部位发挥效应[18]。如乔宏志等[19]提出了结构中药学的概念,其根本认识就在于不仅仅把中药组分和效应认定为中药学的关键研究对象,而且提出“中药组分(包含各类初级和次级代谢产物)在一定条件下相互作用产生的特定相态才是功效传递的完整形式”的观点,通过考察这些特定相态的递送过程从而为中药学从组分到效应的研究补充了关键环节。平洋等[20]提出了中药药剂复方药性传递理论,认为中药制剂的功用是传载中药复方药性,并通过将其传递到患者机体而发挥疗效。可以说,将递送作为外用中药药性表征的三要素之一,也体现了结构中药学和药性传递的思想。

中药效应机制研究非常复杂,往往涉及诸多靶点或通路,从其中一部分靶点和通路入手开展的研究往往耗费大量人力物力,依然难以说明根本问题。但是以递送为关键要素的药性表征思路为开展效应及机制研究提供了新的着力点,以经皮外用为例,不能通过角质层的成分可以考虑研究其对皮肤微生态包括穴位微生态的影响[21],能够递送进入角质层并驻留的成分可以考虑研究其对皮肤屏障功能的影响,能够递送进入皮下的成分可以考虑研究其局部作用如对皮下脂肪代谢的影响,能够高效吸收入血的成分则可以考虑根据其分布后的主要靶部位开展研究。因此,组分是基础、递送是关键、效应是根本,绝大多数情况下,组分因递送产生效应,三要素之间是一个有机整体,不可偏废。

4 “组分-递送-效应”三要素药性表征思路的应用

在“组分-递送-效应”三要素药性表征思路指导下，团队对辛味中药挥发油开展了一系列研究。

中药挥发油是辛味最主要的物质基础[22]。有研究表明,挥发油及其所含的萜类成分可能决定辛味的作用[23]。文献挖掘表明,现有的中药挥发油透皮促渗剂主要来自辛味中药[24],与药性理论“辛能开腠理”的认识相符,并且还发现“四气”是影响辛味中药挥发油透皮促渗效果的主要因素[24],符合明代医家缪希雍“五味之中,惟辛通四气”的认识。因此,本团队提出了基于药性特征开展辛味中药挥发油透皮促渗作用规律的思路[25],并且得到了同行报道的支持[26]。

基于药性特征的研究首先要解决组分与药性相关性的问题。在证实辛味中药挥发油组分与药性尤其是“四气”药性相关的基础上[27-28],通过配对比较研究发现,在辛味的前提下,热性中药挥发油的透皮促渗效果显著优于凉性等其他“四气”药性中药挥发油,其关键物质基础是倍半萜组分[29]。气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析表明:肉桂油等热性中药挥发油都含有一定比例倍半萜组分(17.9%～64.3%),而凉性的薄荷油倍半萜含量不超过2%[29]。

热性辛味中药挥发油的皮肤细胞毒性显著强于温性辛味中药挥发油,但在体皮肤刺激性却没有显著差异[30],其原因就在于组分的递送部位。研究表明,热性辛味中药挥发油的倍半萜组分与角质脂质如神经酰胺有较好的亲和性,在挥发油外用后能够驻留在皮肤角质层内形成贮库,一方面打开皮肤屏障角质通道发挥促渗作用,另一方面也减少与皮肤细胞的接触而显著减低了在体皮肤刺激性[30];而单萜、芳香族等热性辛味中药挥发油所含的其他类型组分则能够很快透皮吸收,如芳香族组分桂皮醛累积透过率达到63.3%[31],单萜组分1,8-桉叶素透皮相对于口服的生物利用度达到85.49%[32]。

吴尚先在《理瀹骈文》中提出了经皮外用途径下“热者易效,凉者次之,热性急而凉性缓也”的认识。在“组分-递送-效应”三要素药性表征思路的指导下,本团队发现了热性辛味中药挥发油“倍半萜(组分)-角质层(递送)-皮肤屏障功能下降(效应)”的机制,能够验证吴尚先“热者易效”认识的合理性并初步阐明其机制,说明该思路具有一定的合理性,能够指导基于中医原创思维的现代中药科学研究。值得一提的是,最新的研究发现,热性辛味中药挥发油共性倍半萜组分β-石竹烯和氧化石竹烯是大熊猫冬季滚马粪御寒的效应物质基础[33],因此基于“倍半萜-角质层-御寒”表征思路有望阐明外用中药“热”性的科学内涵。

5 展望

从全球市场来看,外用(以经皮为主)与口服、注射给药在未来制剂市场有望“三分天下”。从历史上看,外用中药有悠久的应用历史,尤其是清代理论发展达到高峰,著有《理瀹骈文》的吴尚先在临床实践中主要通过经皮外用膏药治疗,提出了“凡汤丸可及者,皆可熬膏”的论断。但是当前中药外用研究相对滞后,以辅助治疗为主,亟需在药性理论指导下开展现代化研究。因此,外用中药药性“组分-递送-效应”三要素表征思路的提出与实践,相信会为外用中药药性理论科学内涵的诠释和现代中药外用产品的开发奠定坚实的基础。