儿童ANCA相关血管炎肾损害1例诊治及文献复习

周婉奕

四川省自贡市第四人民医院肾病内科 643000

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一组累及全身多系统的自身免疫性疾病，主要包括韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎等。该病多发于成人，以50～60岁多见，男性多于女性，相关的研究和报道也集中在成人患者中，儿童该病病例报道的不多，笔者收治了1例儿童ANCA相关血管炎肾损害，本文结合该患儿的临床表现、实验室检查、肾脏病理及诊疗经过进行报道，并结合数据库中类似病例报道的资料，以期提高对该病的认识及诊疗经验。

1 病例资料

患儿女，10岁，2020年3月开始出现颜面、双下肢浮肿，少尿，尿量约100ml/d，伴活动后心悸、气促，伴多个关节肿痛，伴恶心、阵发性腹痛，低热，间断38℃左右，无咯血、肉眼血尿、皮疹等表现。到当地县医院就诊查肾功肌酐960μmol/L，考虑急性肾衰竭，转入某大学附属医院住院。入院查血肌酐1 111μmol/L，BUN 38.74mmol/L，24h尿蛋白定量5.15g，胸腹部CT提示：双肺感染伴明显肺间质改变，右肺明显，肺出血待排。双肾灌注减低，皮髓质分界不清。予以右侧股静脉置管后血液透析、血浆置换、免疫球蛋白冲击等治疗。完善ANCA检查提示：抗中性粒细胞胞浆抗体1∶10，p-ANCA阳性，ANCA-MPO 7.25RU/ml，诊断：ANCA相关性血管炎、急进性肾小球肾炎、急性肾衰竭Ⅲ期、肺部感染等。给予甲强龙冲击，丙种球蛋白5g，共支持治疗3d；先后予以哌拉西林他唑巴坦、美平+伏立康唑抗感染治疗。复查血常规提示HGB最低为75g/L，血小板最低降至33×109/L。

2020年5月转入某大学附属儿童医院，完善肾穿刺活检：15个肾小球中7个球形硬化；将荧光备片行PASM染色，见11个肾小球中8个球形硬化，部分硬化的肾小球可见新月体残迹。其余肾小球可见1个细胞性、5个细胞纤维性、5个纤维性新月体形成，无明显嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞颗粒变性，小管基底膜增厚；部分小动脉管壁增厚，管腔狭窄，但未见小动脉的纤维素样坏死。免疫荧光未见免疫复合物沉积。病理诊断为符合ANCA相关性血管炎肾损伤慢性期改变。复查ANCA提示：c-ANCA阴性，p-ANCA阳性1∶32，PR3-ANCA 6.2RU/ml，MPO-ANCA 7.1RU/ml。5月及6月复查胸部CT：提示左肺上叶舌段、右肺上叶尖段、右肺中叶内侧段、右肺下叶外基底段结节影，左肺上叶舌段病变及空洞影较前增大。符合ANCA相关血管炎的肺损害表现。给予血浆置换5次，甲强龙冲击3d，后改为泼尼松15mg tid，吗替麦考酚酯口服，美罗华400mg静脉输注2次，成分血输注(红细胞悬液、冷沉淀、血小板、冰冻血浆)，美罗培南抗感染，甘露醇降颅压等。经上述治疗患儿除仍有咳嗽外，其余症状均好转。后患儿出现数次惊厥发作，表现为局灶起源继全面大发作，并出现巩膜出血。头颅MRI：双侧额顶枕叶皮层及皮层下异常信号，考虑可逆性后部脑病可能。随后患儿咳嗽加重，查淋巴细胞分类计数：CD3+、CD4+计数180.35cells/μl，行病原学检查：EB病毒PCR、巨细胞病毒PCR、新冠病毒核酸检测均阴性。痰涂片提示革兰氏阳性球菌。建议纤支镜明确有无特殊病原菌如结核、真菌感染可能，患儿父母因经济原因要求出院，转回当地县医院。转回时患儿仍咳嗽较重，伴喘息、难以平卧，皮下出现大量淤斑，尿量30～50ml/24h，体温波动在38～40℃，PCT一度升高至17.2ng/ml，HGB最低降至52g/L，PLT最低为21×109/L，BNP>35 000pg/ml，痰培养提示鲍曼不动杆菌。在当地县医院间断透析20余天，每次超滤脱水500ml左右；2020年7月患儿出现高热，心衰加重，不久出现呼吸、循环衰竭死亡。

2 讨论

笔者检索了从2000—2020年中文数据库，报道的儿童ANCA相关血管炎病例共约90例，年龄为2～17岁，其中年龄最小的是陈植等[1]报道的1例为1岁9个月的患儿。所报道的病例中16例是男孩，其余是女孩，可见儿童ANCA相关性血管炎大多为女性。国内管娜等[2]报道的15例患儿中，女性11例，占73.3%；说明女性占大多数可能是儿童 ANCA 相关性血管炎的显著特点。

检索到的文献中关于儿童ANCA相关血管炎的抗体，34例表现为p-ANCA及MPO阳性，有10例为PR3阳性，有3例为全阴性[1]，说明即使ANCA全阴性也不能排除血管炎。另有4例报道有多个抗体阳性，其中王珏[3]所报道的1例诊断为原发性AASV，表现为p-ANCA、c-ANCA、MPO、PR3均阳性；而余丽蓉等[4]报道的3例为抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶(PTU)诱导所致的，3例患儿的p-ANCA、MPO均阳性，同时其中2例PR3阳性；说明抗甲状腺药物所致ANCA血管炎很可能出现多个抗体阳性。

检索到的文献中详细报道了肾损害36例，均有蛋白尿、血尿，部分有水肿、少尿。肾功能损坏14例，其中有8例患儿的肾衰竭未能好转并且未能脱离维持性透析治疗[2,5-8]。本例患儿起病即有少尿，检查发现肾功能衰竭，血肌酐达到960μmol/L，早期即进入了血液透析治疗，整个治疗过程3个月余，直到治疗结束都未能脱机。

详细报告了肾穿刺活检结论的有31例[1-3,9-10]，大部分肾小球可见新月体形成，以细胞纤维性或纤维性新月体为主，部分诊断为硬化性肾小球肾炎。做免疫荧光染色后，其中21例均无免疫复合物沉积，8例有免疫复合物沉积，2例仅有C3沉积，寡免疫新月体肾炎占大多数。管娜等[2]的报道中指出肾活检中亚急性及慢性病变是儿童ANCA相关血管炎肾功能损坏的病理基础；Day等[11]报道指出，肾活检时的肌酐水平与肾脏慢性病变指数呈正相关；陈植等[1]报道中指出有免疫复合物沉积的患儿，病情更重，早期死亡。国外研究报道[12]，肾功能可影响预后，肾活检时的血肌酐越高，预后越差。本例患儿起病时血肌酐高，起病约1个多月后的肾穿刺活检已提示为慢性改变，多个小球硬化(15/26)，剩余的11个小球均有新月体形成，且其中10个为细胞纤维性新月体或纤维性新月体。该例患儿最终预后不佳，这与国内外文献报道的情况一致。

本例患儿在病程后期出现了阵发性惊厥发作。据文献报道，有7例血管炎肾损害并伴有惊厥发作[1-2,7,13-14]。其中王美霞等[7]报道的1例患儿做头颅MRI后，也表现为后部可逆性损坏，与本例患儿相同。大多资料认为ANCA导致的中枢神经系统病变可出现缺血、出血性改变、脑病或癫痫，病理基础为节段性坏死性小血管炎。常见的临床表现为头痛、偏瘫、下肢轻截瘫、四肢瘫、抽搐等局灶性脑部损害症状[15]。对于出现了惊厥发作的患儿，可给予卡马西平口服。本例患儿的惊厥发作是在治疗后期才出现的，且越到后面发作越频繁，最频繁时1d发作2～3次，每次持续2～4min，说明激素以及免疫抑制剂并不能完全阻止其神经系统损害的出现。

治疗方面，既往的报道中大多以激素+环磷酰胺(CTX)冲击治疗为主，也有激素+吗替麦考酚酯(MMF)、激素+硫唑嘌呤(AZA)的方案，还有部分是激素+CTX+MMF治疗，另外报道应用血浆置换合并、丙种球蛋白的数例;应用了利妥昔单抗的方案1例[13]：该例患儿应用利妥昔单抗375mg/(m2·次)，1次/周，连用4周后未再抽搐。本例患儿采用了激素冲击加MMF、血浆置换、丙种球蛋白，并应用了利妥昔单抗400mg共2次，在免疫抑制的强度上除了未用CTX外，几乎覆盖了前面有报道的所有方案。其免疫抑制力度较大，后期复查的CRP不高，且咯血、腹痛等症状一度好转，但复查的淋巴细胞分类计数中CD3+、CD4+细胞数下降明显，后分析认为不排除存在免疫过度抑制的可能。后期患儿出现的发热、咳嗽，PCT明显升高，痰培养阳性，即可能是免疫过度抑制状态下发生了感染。

关于患儿的死亡原因，笔者推测最大可能为感染导致。临床上需要完善所有感染方面的筛查，病原体的搜索应该囊括细菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子、隐球菌、曲霉菌、结核杆菌，需要动态行肺部薄层CT扫描、PCT、反复咯深部痰液送培养、G试验、GM试验。感染部位除了肺部以外，股静脉安置导管处、口腔、咽喉部、肠道也应该完善病原学的检查。且要判断在给予了强有力免疫抑制治疗的情况下，是否依然有血管炎继续活动，需要动态复查CRP、血沉、血管炎抗体滴度，以及结合临床表现总分分析。

综上所述，儿童血管炎肾损害的早期表现可能不典型，当儿童出现不明原因的肾损害，伴有肺部症状，尤其是还伴有贫血、发热、关节痛等多个系统损坏时，应该想到血管炎的可能，并应该尽早完善血管炎自身抗体检查，尽量进行肾穿刺活检。