苦酒汤预防放射性口腔黏膜炎的临床观察*

黄 艳 刘追星 杨 洋 张晶晶

（西安国际医学中心医院，陕西 西安 710100）

放疗是头颈部恶性肿瘤治疗的主要手段之一，对于早期头颈部肿瘤其治愈率可达到90%，且预后较好［1］。但在取得显著疗效的情况下，其产生的放射性口腔黏膜炎（RTOM）反应不容忽视。RTOM是头颈部恶性肿瘤放疗过程中最常见的并发症之一，主要由于放射线抑制口腔黏膜上皮细胞的更新、破坏口腔正常的生理功能及微生物的生态环境所引起［2］。研究证实，80%以上的患者在放疗期间可发生RTOM，甚至约28%～80%的患者发生重度RTOM［3-4］。若同步化疗，几乎达到100%的发生率［5］。RTOM临床多表现为口腔黏膜红肿、糜烂、溃疡，进而出现口咽疼痛、口干、进食困难及不能言语。本病对患者造成负面情绪，影响其睡眠和生活质量，甚至部分患者因无法耐受RTOM而导致治疗中断或放弃治疗，降低了头颈部肿瘤的局部控制率和生存率［6-8］。目前，对于RTOM尚无统一的干预治疗策略，国内专家共识多主张以预防和对症治疗为主［9］。既往研究证实，中医药在治疗RTOM方面具有一定的优势，多为以清热、滋阴、凉血类药物组成中药复方，而鲜有单药干预的报道［10-11］。《伤寒论》曰“少阴病，咽中伤生疮，不能言语，声不出者，苦酒汤主之”，本文对经方苦酒汤在头颈部肿瘤放疗过程中预防RTOM的疗效进行研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1）纳入标准：经组织病理学确诊为头颈部恶性肿瘤；均为首次行适型调强放射治疗（IMRT），或同步放化疗的患者；卡式评分（KPS）≥80分；经影像学检查排除脑、肺、肝及骨转移病变。2）排除标准：既往有口腔溃疡及或唾液腺疾病的患者；术后放疗的患者；治疗过程中使用抗生素者。3）剔除标准：未完成全程研究，中途退出者。

1.2 临床资料

选取2019年7月至2020年2月本院收治的60例头颈部恶性肿瘤患者为研究对象。按患者意向性治疗原则，分为对照组与观察组各30例，至研究结束时，两组患者均完成放疗或同步放化疗。两组患者临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组临床资料

1.3 治疗方法

1.3.1 放射治疗 两组患者均采用适型调强放射治疗（IMRT），设备选用美国瓦里安（VARIAN）公司生产的Halcyon直线加速器，6MV-X线常规分割照射，靶区剂量要求：100%的处方剂量至少包绕95%计划靶区（PTV）体积。PTV以外任何地方不能出现≥110%的处方剂量。所有靶区勾画审阅均由同一位副主任医师完成，且由副高级物理师完成放疗计划设计，最终由科主任审批同意后执行。同步放化疗者：DT 66 Gy/33次，单次剂量2 Gy，每周5次；单纯放疗者：DT 72.6 Gy/33次，单次剂量2.2 Gy，每周5次；颈部淋巴结引流区预防剂量为58～60 Gy。

1.3.2 同步化疗方案 两组总有44例患者接受同步化疗，其中20例患者接受单药顺铂注射液（云南个旧药业有限公司，国药准字 H53021740），75 mg/m2，第1天，于治疗前1 d，治疗当天及治疗后1 d进行水化处理，间隔21 d，共完成2周期化疗。其中24例患者接受注射用紫杉醇（白蛋白结合型，石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20180344），260 mg/m2，第1天；顺铂注射液75 mg/m2，第1天，并进行水化，间隔21 d，共完成2周期化疗。

1.3.3 对照组 常规干预：健康宣教，嘱患者戒烟、戒酒，饮食清淡，忌辛辣及质硬食物。每日加强张口、鼓腮等口腔锻炼；口腔卫生护理：治疗前统一经口腔科会诊，治疗龋齿，清洁牙周和口腔卫生。放疗开始第1天，每天使用氯己定漱口水清洁口腔，并采用不含氟牙膏进行刷牙，每天3次。药物治疗：当患者出现RTOM反应后给予重组人表皮生长因子（2 000 IU/mL，患者自购）进行喷雾治疗，于放疗前及放疗后30 min内喷雾口腔黏膜及咽喉部2次，2 h内禁食水；发生RTOM2级反应加用混合液（0.9%氯化钠注射液250 mL+地塞米松注射液5 mg+硫酸庆大霉素16万U+盐酸利多卡因注射液5 mL）进行含漱，5 mL/次，每日1次。两者配合使用时采用0.9%氯化钠注射液10 mL漱口3次。

1.3.4 观察组 在对照组基础上采用苦酒汤进行漱口，每次5 mL，含漱液每次留置口腔时间1 min，每日3次，放疗开始第1天开始使用，含漱液之间交替使用时同样采用生理盐水进行漱口。苦酒汤用药及煎药方法：生半夏8 g，加入500 mL凉水中浸泡30 min，武火烧开后文火慢煮30 min，去滓，待汤液微温缓慢加入1枚蛋清，边倾注边搅拌（防止蛋清凝固），后加入苦酒（海天5度白米醋）50 mL，大火烧开，待药汁约100 mL时，盛出使用。该药由国际医学康复医院中药房提供。

1.4 RTOM诊断标准

参照美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）有关黏膜急性放射性损伤分级标准［12］，共分为5级。0级：黏膜无变化。1级：黏膜充血/可有轻微疼痛，无须用止痛药。2级：片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛药。3级：融合的纤维性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药。4级：黏膜出现溃疡，出血或坏死。

1.5 观察指标

1.5.1 出现RTOM症状的时间 治疗开始后，每天对患者口腔黏膜情况进行检查（周六、周日除外），对比两组患者分别出现1级、2级、3级、4级RTOM症状的平均时间。

1.5.2 出现RTOM时的累积放射剂量 对比两组患者分别出现1级、2级、3级、4级RTOM的累积平均剂量。

1.5.3 两组RTOM的发生率 对比分析两组治疗结束后不同级别RTOM的发生例数及发生率。

1.5.4 唾液pH值 放疗开始前、放疗第3周、放疗第5周及放疗结束后第对两组患者的唾液pH值进行检测，检测前1 h禁止饮水及口腔含漱，在患者咀嚼5 min后嘱咐其将唾液推出口唇边缘，用枪状镊将试纸夹住蘸取唾液，待试纸沾湿后立即对照比色卡，记录pH值［13］。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组RTOM症状出现时间比较

见表2。两组患者治疗后均未发生4级RTOM反应，观察组出现1级、2级、3级RTOM反应的时间晚于对照组，其差异具有显著统计学意义（P<0.01）。

表2 两组不同等级RTOM出现时间比较（d，±s）

表2 两组不同等级RTOM出现时间比较（d，±s）

注：与对照组比较，△P<0.01。下同。

组别观察组对照组30 30 n 1级10.98±1.69△7.97±1.12 2级15.48±1.41△14.02±1.23 3级27.71±1.10△23.03±1.92

2.2 两组出现RTOM时的累积放射剂量比较

见表3。观察组出现1级、2级、3级RTOM反应时其累积放射剂量均高于对照组，其差异具有显著统计学意义（P<0.01）。

表3 两组出现RTOM时的累积放射剂量比较（Gy，±s）

表3 两组出现RTOM时的累积放射剂量比较（Gy，±s）

组别观察组对照组n 30 30 1级22.23±3.23△16.17±2.31 2级31.48±3.21△28.77±2.43 3级57.70±2.96△46.60±4.34

2.3 两组不同等级RTOM的发生率比较

见表4。两组患者整体1级、2级、3级RTOM发生率无显著变化，差异无统计学意义（P>0.05），但对照组与观察组3级RTOM反应的发生率差异有统计学意义（P<0.01）。

表4 两组不同等级RTOM发生率比较［n（%）］

2.4 两组唾液pH值比较

见表5。两组患者治疗前检测pH值未见明显差异（P>0.05）。在放疗第3周、第5周及放疗结束后患者唾液pH值呈下降趋势，但观察组患者的唾液pH值下降缓慢，较同期对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。

表5 两组唾液pH值比较（±s）

表5 两组唾液pH值比较（±s）

组别观察组对照组n 30 30放疗前6.47±0.50 6.63±0.49放疗第3周6.13±0.62△5.77±0.67放疗第5周5.77±0.43△5.50±0.50放疗后5.63±0.49△5.37±0.49

3 讨 论

RTOM是头颈部肿瘤治疗过程中最常见且最严重的并发症之一。究其原因口腔黏膜处于头颈部恶性肿瘤放射治疗的照射靶区之内，随着累积放疗剂量的不断增加，放射线直接损伤了口腔黏膜的完整性，继而出现黏膜充血水肿、溃疡和出血等一系列口腔黏膜反应，且化疗药物增加了口腔黏膜对低剂量放射治疗的敏感性，导致口腔黏膜上皮细胞的脆性增加，反应更加严重［14-15］。其发生过程涉及射线损伤、氧化应激、炎性生长因子的激活和释放，局部病原微生物的感染等多个环节［2］。目前，针对RTOM的预防主要集中在两大方面：一方面，针对患者自身因素的预防，如改善口腔卫生、戒烟、戒酒等不良嗜好，加强营养干预等［16］；另一方面是药物性预防，筛选有效的药物进行干预治疗［9］。然而在临床研究报道中，中医药治疗的优势明显［11］，多以经验组方治疗为主，尚未形成统一的有效治疗方剂，因此，选用标准统一有效的中药方剂进行干预治疗，成为中医药预防RTOM的突破点之一。

中医认为放射线乃火热之毒，主要病因病机是外感邪热之毒侵袭，肺气蕴阻，上冲咽喉而发病［10］。苦酒汤系《伤寒论》所载经方之一，曰“少阴病，咽中伤生疮，不能语言，声不出者，苦酒汤主之”，原文阐释了RTOM的临床表现，体现出辨证组方用药之要点。该方组成由半夏洗8 g，破如枣核十四枚，鸡子一枚，去黄，内上苦酒着鸡子壳中。方中半夏为生半夏，因其有毒，无论汤剂或散剂使用，均应“洗”，而经久煎后期毒性成分不再残留，更为安全。《注解伤寒论》“辛以散之，半夏辛之，以发声音；甘以缓之，鸡子之甘，以缓咽痛；酸以收之，苦酒之酸，以敛咽疮”。《金镜内台方议》“少阴客热所暴。则伤于经络干涩，使咽中生疮，不能言，声不出。故用苦酒为君，酸以敛疮；半夏为臣，辛以散结；鸡子为使，以缓咽痛而润其燥也”［17-18］。三药配合相得益彰，具有消肿止痛、润肺利咽、活血散痕、消炎解痉等功效，可保护口腔黏膜的完整性。

在本研究中，观察组患者出现1级、2级、3级RTOM的时间明显晚于对照组（P<0.01），且出现RTOM时的累积放射剂量高更高。研究证实，当病灶累积照射剂量达12 Gy时便出现RTOM反应，24 Gy时达到高峰，40～46 Gy后放射性口腔黏膜炎症状缓慢减轻［19］。同步放化疗时，可使RTOM的发生反应时间提前，症状持续时间延长，且3～4级RTOM发生率达到单纯放疗的1.5倍左右［20-21］。而本研究中观察组患者发生1级、2级、3级RTOM的时间分别约为11、15、27 d，累积放射剂量分别约为22、31、57 Gy，且3级RTOM反应的发生率明显降低，证实该方不仅能够延缓RTOM的发生时间，且可降低3～4级RTOM的发生率。唾液具有润滑、缓冲、机械清洁和抑菌等功能，其pH值在6.0～7.9范围之内，多数情况下弱碱性［13］。研究证实［22］：头颈部恶性肿瘤放疗易导致唾液的pH降低，一方面促进RTOM的发生和发展；另一方面，患者的咀嚼功能下降，摄食量减少，消化功能障碍，出现营养不良等一系列连锁反应。而本研究中，采用苦酒汤含漱后患者唾液pH值的降低速度较对照组明显变缓（P<0.05），由此证实，苦酒汤可能通过改善唾液pH值的变化而发挥预防RTOM的发生。而现代药理学研究证实苦酒、生半夏、鸡子均具有阻止炎性因子TNF-α、IL-8及 NO 的产生和释放的作用［18，23-24］，该方是否以炎症介导下干预RTOM的发生，其作用机制仍需进一步研究和探讨。然而本研究的难点在于苦酒汤的煎煮，根据方义注解，在煎煮过程中常常发生蛋清凝固现象，因此，笔者反复探索参考孟旭芳［25］、王克穷［26］等人的用药经验，将其煎煮方式进行改进，而不违背原方之义。

综上所述，苦酒汤通过延缓唾液pH值下降，达到延缓和降低RTOM发生时间和严重程度，从而起到预防效果，值得临床进一步应用和研究。