清肺通络方治疗儿童耐大环内酯类肺炎支原体肺炎的临床观察*

沈毅韵 朱一冰△ 陈 逸 秦 晔 张 青

（1.上海市宝山区中西医结合医院，上海 201999；2.上海市第七人民医院，上海 200137）

肺炎是儿童的常见疾病，支原体肺炎（MPP）是儿童社区获得性肺炎的常见类型。有学者以2016年至2018年入院的1 043例患儿为研究对象进行MPP的流行病学研究，发现本病冬季多发，年龄大于7岁的患儿占比较多，并逐年上升［1］。大环内酯类抗生素（MA）是治疗MPP的首选药物，目前，此类抗生素的耐药率逐渐升高，应用抗生素也可能导致不良反应。因此寻找中药替代治疗可能成为一种值得推广的方案。本课题组以“徐氏儿科”理论为基础，认为肺络痹阻、痰瘀互结是肺炎喘嗽的关键病机，以清肺通络方治疗耐大环内酯类肺炎支原体肺炎（MRMP）疗效良好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：参照《诸福棠实用儿科学》MPP的诊断标准［2］；使用定量PCR扩增仪和全自动杂交仪，采集咽拭子以PCR方法检测，23S rRNA第2 063或2 064位点突变阳性［2］；中医诊断参照《中医儿科学》肺炎喘嗽诊断标准制定［3］，属痰热闭肺证。纳入标准：符合MRMP诊断标准；符合中医诊断及证型诊断标准；年龄3～14岁；家属签署知情书，能够配合治疗者；治疗前未使用阿奇霉素。排除标准：伴有心力衰竭、呼吸衰竭、缺氧性脑病等严重并发症者；伴有严重心血管、肝、肾、内分泌、血液系统、神经系统疾病者；对药物过敏者。剔除标准：未按规定用药和观察者；非药物因素中断治疗而无法判断疗效者。

1.2 临床资料 选取2019年1月至2020年12月在上海市宝山中西医结合医院儿科住院的MRMP（痰热闭肺证）患儿80例，根据病例数生成随机数字表，分为治疗组与对照组各40例。两组患儿性别、年龄以及入组前病程（从出现咳嗽或发热的第1天至入组前1 d的天数）的差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 1）治疗组予阿奇霉素静滴7 d，在静滴阿奇霉素的第1天起以清肺通络方（中药配方颗粒：桑白皮10 g，地骨皮10 g，桃仁10 g，地龙10 g，平地木15 g，蝉蜕6 g，杏仁10 g，紫苏子10 g，葶苈子10 g，甘草3 g；北京康仁堂药业有限公司生产）口服。3～6岁者每日2/3剂，早晚两次，饭后30 min服用；7～14岁者，每日1剂，早晚两次，饭后30 min服用。疗程为14 d。2）对照组予阿奇霉素静滴7 d，停药4 d后，口服阿奇霉素3 d，总疗程14 d。注：注射用阿奇霉素（辉瑞制药有限公司，H20090770）按10 mg/（kg·d）用5%葡萄糖溶液以1 mg/1 mL稀释，静脉滴注，每日1次；阿奇霉素干混悬剂（辉瑞制药有限公司，国药准字H10960112）按10 mg/（kg·d）口服。3）两组患儿参照《儿科学》［4］相关标准，经MA正规治疗5 d及以上，临床征象加重、持续发热、肺部像学加重者，考虑重症MPP。加予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静滴（辉瑞制药有限公司，国药准字H20080284），按2 mg/（kg·d）用5%葡萄糖注射液稀释至100 mL静脉滴注，热退24 h，第2日即停止使用甲强龙。可根据患儿不同情况对症处理，发热高于38.5℃予布洛芬混悬液退热（上海强生制药公司，国药准字H19991011），每次5～10 mg/kg，6～8 h可重复使用，24 h不超过4次。

1.4 观察指标 1）中医证候积分［3］。痰热闭肺证主证分为发热、咳嗽、痰壅、喘息、啰音，根据程度不同赋值0分、2分、4分、6分。次证分为精神、面色、口唇青紫、鼻塞、流涕、汗出、口渴、小便、大便，根据程度不同赋值0分、1分、2分、3分。2）热退时间、咳嗽消失时间及啰音消失时间。（1）发热消退时间（无发热的患儿，记做0 d）：每日记录8∶00、12∶00及16∶00体温，测量腋温，以体温低于37.5℃超过24 h为界限，计算该天至发热第1天天数，做记录。（2）咳嗽消失时间（无咳嗽的患儿，记做0 d）：每日8∶00记录咳嗽程度，以日间及夜间均无咳嗽为界限，计算该天至发病第1天的天数，做记录。（3）肺部啰音消失时间（无肺部啰音的患儿，记做0 d）：每日8∶00记录咳嗽程度，以肺部啰音消失为界限，计算该天至发病第1天的天数，做记录。3）激素使用天数。如予甲强龙静滴，热退24 h，第2日即停止使用甲强龙，记录该药物使用天数为1 d。4）C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及乳酸脱氢酶（LDH）。治疗前及治疗14 d后采血检测CRP、PCT及LDH。5）MPIgM。治疗前及治疗结束12周后，检测MP-IgM。6）肺部影像学。治疗前及治疗14 d后进行胸部正位摄片。观察肺内病变的分布、形状、密度影、肺间质以及胸膜等变化。7）安全性指标。治疗前及治疗14 d后检测尿粪常规，采血检测血常规及肝肾功能。

1.5 疗效标准［5］临床痊愈：咳嗽、咯痰及肺部体征消失或偶有咳嗽，体温正常，其他临床症状消失或明显好转，评分比值下降≥95%。显效：咳嗽、咯痰及肺部体征明显好转，体温正常，其他临床症状消失或好转，评分比值下降≥70%，<95%。有效：咳嗽、咯痰及肺部体征好转，其他临床症状消失或好转，评分比值下降≥30%，<70%。无效：咳嗽、咯痰及肺部体征无明显改善或加重，其他临床症状无明显改善或加重，评分比值下降<30%。上述评分比值为全部症状体征治疗后与治疗前积分之比。疾病积分下降率=［（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前积分］×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS 21.0统计软件。计量资料以（±s）表示，符合正态分布者，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布者，组间比较采用两个独立样本的Wilcoxon秩和检验，等级资料用秩和检验，计数资料用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表2。治疗组显愈率显著高于对照组（P<0.05）。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组热退、咳嗽消失、啰音消失时间及激素使用天数比较 见表3。治疗组在热退、咳嗽消失、啰音消失时间及激素使用天数方面均短于对照组（P<0.05）。

表3 两组热退、咳嗽消失、啰音消失时间及激素使用天数比较（d，±s）

表3 两组热退、咳嗽消失、啰音消失时间及激素使用天数比较（d，±s）

组别治疗组对照组n 40 40热退时间5.98±2.51△7.23±2.71咳嗽消失时间14.53±2.38△16.28±3.73啰音消失时间7.60±1.93△8.53±1.99激素使用天数2.85±1.93△3.83±1.91

2.3 两组治疗前后CRP、LDH及PCT水平比较 见表4。治疗后两组CRP、LDH及PCT均较治疗前显著降低（P<0.05），且治疗组CRP水平显著低于对照组（P<0.05），LDH、PCT水平与对照组相当（P>0.05）。

表4 两组治疗前后CRP、LDH及PCT水平比较（±s）

表4 两组治疗前后CRP、LDH及PCT水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05。下同。

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后CRP（mg/L）24.29±8.28 6.63±2.24*△24.06±8.41 7.23±1.84*LDH（U/L）537.79±136.51 231.88±46.03*527.66±146.87 229.55±50.21*PCT（ng/mL）0.14±0.08 0.07±0.02*0.14±0.07 0.06±0.02*

2.4 两组治疗前后MP-IgM比较 见表5。两组患儿MP-IgM阴性数均较治疗前增多（P<0.05）。两组患儿治疗后，对照组转阴率高于治疗组（P<0.05）。

表5 两组治疗前后MP-IgM检测结果比较［n（%）］

2.5 两组治疗前后肺部影像学比较 见表6。治疗后两组患儿肺部影像学表现均较治疗前明显好转（P<0.05），且治疗组与对照组相当（P>0.05）。

表6 两组治疗前后肺部影像学比较［n（%）］

2.6 两组治疗前后中医证候积分比较 见表7。治疗后两组中医证候积分均较治疗前显著降低（P<0.01），且治疗组均显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）。

表7 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表7 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

images/BZ_132_1310_1593_2315_1660.png治疗组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后12.75±3.41 1.70±2.05**△12.95±3.51 2.80±2.47**3.43±1.26 1.20±1.02**△△3.33±1.21 2.08±1.14**16.28±4.18 2.90±2.30**△△16.38±4.28 4.88±2.90**

3 讨 论

清肺通络方为海派中医“徐氏儿科”流派治疗肺炎喘嗽的经典方，其成方思想以“清肺”为主，以“通络”为辅，贯穿整个治疗过程。一些研究表明，该方能使宿主感染MP后被激活的炎症小体NLPR3得到抑制，并且能够下调相关炎症因子如白细胞介素-18、白细胞介素-1β［6-7］。临床研究发现，该药物对患儿肺部影像学改善明显，使CRP下降［8-9］。阿奇霉素治疗的基础上，口服清肺通络方，并结合中医外治法，MPP的复发率较低［10］。方中以桑白皮、地骨皮为君药，取自泻白散。泻白散出自宋代钱乙《小儿药证直诀》，桑白皮、地骨皮清泻肺热，甘草顾护胃气、益脾调中［11］。除上述药味，以地龙平喘通络，桃仁活血祛瘀，兼有润肠之效，平地木活血化瘀止咳，以上3味为臣药。杏仁镇咳平喘，紫苏子降气消痰，葶苈子泻肺平喘、利水消肿，共为佐药。甘草调和诸药为使。诸药合用，共奏清热宣肺、活血化瘀通络之功。

本课题组以阿奇霉素序贯疗法治疗MRMP为对照组，初期选择静脉注射的给药方式，待病情稳定后，改为口服治疗。即阿奇霉素静脉注射7 d，停药4 d，继续口服3 d，这是参照中华医学会儿科学组分会呼吸学组制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》（2015年版）：重症可连用5～7 d，4 d后重复第2个疗程［12］。但有学者对阿奇霉素的不良反应进行分析，发现10岁以下儿童不良反应发生率较高，给药时间短于30 min者容易发生胃肠道不良反应［13］。

清肺通络方替代阿奇霉素序贯治疗，CRP改善优于单用阿奇霉素，而LDH及PCT改善则两者相当。治疗前，治疗组血清MP-IgM阳性率为87.50%，对照组为85.00%，核酸PCR检测的敏感度及特异性优于MPIgM，但技术要求较高。MP-IgM产生以及持续的时间（1～3个月或更长）受到病程的长短、机体的免疫功能、年龄［12］等多种因素的影响。没有转阴的患儿，追溯12周内复发情况，两组均有3例MP-IgM阳性患儿12周内再次肺部感染，共计6例，4例MP-IgM阳性，2例阴性。有研究表明如果前次阴性，则第2次阳性结果较为可靠；如果前次结果为阳性，则因抗体持续存在的可能性较大［14］。因此，是否给予大环内酯类抗生素治疗，建议参考核酸检测。本次研究治疗组转阴率低，考虑可能与中药多靶点治疗该病有关。

治疗后两组影像学结果比较，治疗组与对照组无明显差异。俞晗春等对104例MPP患儿的肺部影像学特点进行分析，发现小于1岁和1～3岁的患儿以小斑片状高密度影为主，累及双侧肺为主；大于3岁的患儿以大斑片状高密度影为主，累及单侧肺为主［15］。张颖等发现MPP的胸部CT表现中，磨玻璃影、网状影及支气管壁增厚的比例较高［16］。

中医治疗的优势在于，治疗组的热退时间、咳嗽消失时间、啰音消失时间及激素使用天数更短，优于单用阿奇霉素治疗。前期有关清肺通络方的研究亦表明，此方能够通过降低血浆黏度及血细胞比容等，改善肺微循环障碍，减少啰音消失时间，清肺通络方还能够下调白细胞介素-6、IFN-γ、TGF-β的表达，从而减轻炎症反应，减少激素的使用［17］。

清肺通络方替代阿奇霉素序贯治疗MRMP（痰热闭肺证）疗效肯定，且所有患儿在治疗过程中均生命体征平稳，未出现严重的不良反应。患儿三大常规及肝肾功能等安全性指标均未见异常，值得进一步推广。