扩心方治疗气阴两虚兼血瘀证扩张型心肌病患者的临床研究*

吴 琼 彭珑萍 董艺丹 曹 敏 魏易洪 邓 兵 王佑华 指导 周 端

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

扩张型心肌病（DCM）猝死率高，预后差，常以心 脏扩大及心肌收缩功能进行性降低为特点，临床主要表现为难治性心力衰竭、恶性心律失常、血栓栓塞、心源性休克甚至猝死等［1］。DCM病因不明，发病机制复杂，治疗始终缺乏针对性，通常集中于抗心力衰竭、纠正心律失常、抗凝及预防猝死等对症治疗，至今仍是导致心脏移植的主要原因［2-4］，而中医治疗DCM在改善心功能、缓解临床症状及提高生存率等方面有一定的优势［5-6］。

多数学者认为DCM的中医辨证论治应按照心衰而定，其中多从气阴两虚、气血两虚、阳虚水泛、心脉痹阻这4个证型来辨证施治［7］。结合长期临床实践对于DCM发病演变规律的认识，上海中医药大学附属龙华医院名老中医周端教授认为DCM基本病机为“正虚（气阴虚损）邪阻（瘀痰水阻留）”，治以益气养阴、活血化痰利水，并设扩心方治疗。周师认为临床上DCM患者以气阴两虚兼血瘀证者多见，本研究将重点讨论扩心方治疗气阴两虚兼血瘀DCM患者的临床疗效，以期为中医药防治DCM提供新的理论基础和应用依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：（1）中医病证诊断：参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》［8］中相关内容及国内心血管专家意见进行分析归纳。主证：心悸、气短、胸胁作痛（或闷）、疲乏、自汗或盗汗。次证：头晕心烦、口燥咽干、面色晦暗、唇甲青紫、颈部青筋暴露、下肢浮肿。舌脉：舌红少苔，或紫暗、有瘀点、瘀斑，脉沉细、虚数或涩、结代。具备主症中任意4项并同时具备次症中任意3项以上者，辅以舌脉者可诊断为气阴两虚兼血瘀证。（2）西医诊断标准：参照2018年《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》［9］相关内容制定。①超声心动图证实心室扩大和心肌收缩功能降低，其中LVEDD>5.0 cm（女性）和LVEDD>5.5 cm（男性），并且LVEF<45%，LVFS<25%；②排除冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、先天性心脏病、病毒性心肌炎及其他病因明确的器质性心脏病；③心功能Ⅱ级以上。2）纳入标准：符合扩张型心肌病的西医诊断，同时中医辨证为气阴两虚兼血瘀证患者；心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；年龄18～80岁；LVEF≤45%；试验观察期不能同时口服其他中药或者静脉制剂，不增加基础西药，并能坚持完成治疗及观察指标检测者；同意参加临床试验观察、签署知情同意书并注明日期。3）排除标准：有急性心肌梗死、冠脉支架植入术、冠脉搭桥术史；合并室性心动过速、Ⅰ度Ⅱ型房室传导阻滞等严重心律失常、肺栓塞、休克等危及生命的疾病者；合并严重肝肾功能不全、甲状腺功能异常、中重度贫血及电解质失衡者；妊娠期、哺乳期妇女；3年内有恶性肿瘤病史，预期寿命短于试验持续时间者；合并严重内科疾病者，如呼吸系统、消化系统、血液系统、免疫系统或可能给患者造成严重危险的疾病；过敏体质或是对常见药物过敏者；近期参加其他中药临床研究者或目前规律服用其他中药不愿停服者；合并有精神病，或中药治疗依从性差者。4）研究病例的退出与终止：（1）若在研究中出现严重不良事件，则根据医生判断后，停止对该病例的临床研究；（2）在研究过程中病情加重，或研究中出现了其他影响试验观察的病证，根据医生评估后，应该停止该病例的临床研究，此病例被归为无效病例处理；（3）若在临床研究方案设计或实施中发生了重要偏差，如患者私自同时服用其他中药或中成药制剂，不服用试验用药等，难以评价药物效应；（4）进入试验后发现符合排除标准的病例（如实验室检查不支持）；（5）失访或患者未按时来院复诊。凡符合以上任何1条者均为退出和终止病例。

1.2 临床资料 选择上海中医药大学附属龙华医院心病科2018年1月至2021年4月门诊及住院气阴两虚兼血瘀证扩张型心肌病患者共72例，对照组与治疗组各36例，本研究已获得医院医学伦理委员会审核批准。试验进行过程中，对照组中因病情加重脱落1例，私自口服其他具有益气活血作用的中成药剔除1例，失访脱落2例，故脱落4例，最终纳入32例成功受试者；治疗组中因依从性差，不规律服用中药共剔除3例，因搬迁失访1例，病情加重脱落1例，故脱落5例，最终纳入31例成功受试者，本研究最终共纳入63例患者。其中对照组32例，男性20例，女性12例；平均年龄（59.38±9.75）岁；平均病程（3.24±1.89）年。治疗组31例，男性18例，女性13例；治疗组平均年龄（60.84±11.32）岁；平均病程（3.34±1.75）年。两组在性别、年龄、病程上差异不具有统计学意义（P>0.05）

1.3 治疗方法 参照《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》［9］，两组均给予常规西药治疗。本研究中，根据病情具体予地高辛、氢氯噻嗪、螺内酯、硝酸异山梨酯、美托洛尔等治疗。治疗组在常规治疗同时给予中药扩心方治疗。处方组成：黄芪30 g，黄精30 g，丹参15 g，桂枝3 g，瓜蒌皮30 g，黄荆子9 g。辨证加味：气虚明显加党参15 g，生白术30 g；阴虚明显加灵芝9 g，生地黄12 g，白芍9 g；血瘀加川芎9 g，水蛭6 g，郁金9 g；水肿加葶苈子15 g，猫人参30 g，毛冬青30 g；喘甚加参蛤散［10-11］，苏子 9 g，干地龙 12 g；心悸加甘松15 g，五味子9 g。煎服法：每日1剂，共两煎，早晚分2次温服，连服12周。以上药物均由上海中医药大学附属龙华医院中药房提供。

1.4 观察指标 1）临床疗效及心功能改善情况。治疗结束后，参照NYHA心功能分级标准［12］及《中医病证诊断疗效标准》［13］评判。显效：心功能分级较前提高2级，主要症状及体征明显改善；有效：心功能分级较前提高1级，主要症状及体征有所改善；无效：心功能分级无改善，主要症状及体征加重或者死亡。总有效=有效+显效。2）中医证候疗效评估［8］。治疗后4周，治疗后12周观察患者的中医临床证候并进行评分，计算疗效指数（n），n=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。显效：症状、体征明显改善，n≥70%。有效：症状、体征均有好转，n≥30%。无效：症状、体征无明显改善，n<30%。加重：临床症状、体征均有加重，治疗后积分超过治疗前积分。3）明尼苏达心衰生活质量调查表（MLHFQ）及6分钟步行试验（6MWT）测评。分别在治疗前，治疗后4周，治疗后12周观察患者MLHFQ、6MWT变化。4）超声心动图、血清BNP检测。两组患者治疗前后行超声心动图检查，测心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF），并检测治疗前后血清BNP水平。

1.5 统计学处理 应用SPSS24.0统计软件。其中计量资料以（±s）描述，若数据符合正态分布且方差齐，采取t检验；若数据不符合正态分布，采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗后，治疗组临床总有效率高于对照组（P<0.01）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组中医证候积分比较 见表2。治疗4周后两组中医证候积分均较治疗前降低（均P<0.01），其中治疗组降低优于对照组（P<0.01）。治疗后12周后两组中医证候积分均较治疗后4周继续降低（均P<0.01），治疗组降低优于对照组（P<0.01）。

表2 两组中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组中医证候积分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与本组治疗4周后比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与对照组同时间比较，△P<0.05，△△P<0.01。下同。

组别治疗组对照组n 31 32治疗前30.71±6.00 31.94±7.45治疗4周后21.39±4.04**△△28.78±7.55**治疗12周后17.81±4.89▲▲△△26.25±9.11▲▲

2.3 两组中医证候疗效比较 见表3。对照组、治疗组中医证候疗效总有效率分别为46.88%、80.65%，治疗组疗效优于对照组（P<0.01）。

表3 两组中医证候疗效比较［n（%）］

2.4 两组单项中医临床症状（主证）疗效比较 见表4。治疗12周后，治疗组在6项主证改善上均较前好转（P<0.05），对照组在心悸、气短、胸闷（痛）、疲乏改善上较前好转（P<0.05）。治疗组在气短、自汗、盗汗3项主证改善上优于对照组（P<0.05或P<0.01）。

表4 两组治疗前后中医证候各单项积分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后中医证候各单项积分比较（分，±s）

组别治疗组（n=31）对照组（n=32）时间治疗前治疗12周后治疗前治疗12周后心悸3.81±1.49 2.15±0.97**3.75±1.67 2.81±1.12*气短4.39±1.09 2.54±0.90**△4.06±1.19 2.94±1.44**胸闷（痛）3.81±0.95 2.00±0.98**4.19±1.28 2.63±1.56**疲乏3.94±0.81 2.39±0.80*4.50±1.34 3.43±1.37**自汗3.29±1.10 1.85±0.97**△△3.62±1.18 3.31±1.49盗汗3.03±1.14 1.46±1.07**△△3.19±1.12 3.19±1.33

2.5 两组MLHFQ评分、6MWT距离比较 见表5。治疗后4周后，治疗组MLHFQ评分、6MWT距离均较前改善（P<0.01），对照组MLHFQ评分有所降低（P<0.05），6MWT距离无明显增加（P>0.05）。治疗后12周后，治疗组在MLHFQ评分及6MWT距离上有进一步改善（P<0.01），而对照组6MWT距离有所增加（P<0.05），MLHFQ上未有进一步改善。治疗组在治疗4周及12周后，MLHFQ改善均优于对照组（P<0.01），6MWT距离则在12周治疗后改善优于对照组（P<0.05）。

表5 两组MLHFQ评分、6MWT距离比较（±s）

表5 两组MLHFQ评分、6MWT距离比较（±s）

组别治疗组（n=31）对照组（n=32）时间治疗前治疗4周治疗12周治疗前治疗4周治疗12周6MWT距离（m）309.81±75.06 360.39±80.48**395.32±92.78▲▲△306.94±74.29 322.75±67.55 343.69±95.41▲MLHFQ评分（分）46.84±9.17 40.06±9.38**△△34.90±7.46▲▲△△47.47±9.40 44.81±9.21*43.40±8.67

2.6 两组心超相关指标比较 见表6。治疗后两组LVEF、LVEDD、BNP均较前改善（P<0.01），治疗组改善明显优于对照组（P<0.01）；治疗组LVESD较前明显改善（P<0.01），对照组有所改善（P<0.05），且治疗组改善优于对照组（P<0.05）。

表6 两组心超相关指标比较（±s）

表6 两组心超相关指标比较（±s）

组别治疗组（n=31）对照组（n=32）时间治疗前治疗后治疗前治疗后LVEF（%）37.88±4.70 50.03±8.73**△△38.22±5.28 43.09±6.54**LVEDD（mm）63.26±4.20 55.68±5.56**△△62.34±6.05 58.38±7.30**LVESD（mm）47.12±5.97 41.97±5.91**△47.16±6.35 45.15±7.48*BNP（pg/mL）948.23±94.58 394.84±91.05**△△934.78±89.51 538.69±97.39**

3 讨 论

DCM依据该病相关临床表现及发病特点，可归为“心胀”“心痹”“心水”等范畴［6，14］。结合长期临床实践对于DCM发病演变规律的认识，导师周端教授认为扩张型心肌病基本病机为“正虚（气阴虚损）邪阻（瘀痰水阻留）”。正虚以气阴两虚为主，邪实则为瘀痰水阻留。心气充足是心脏正常泵血的先决条件，心气虚衰是心脏功能开始衰竭的始动因素。周师认为扩张型心肌病患者除了心气虚外，合并阴虚证的并不少见，患者中大多有面部潮红、自汗盗汗、睡眠欠佳、形体偏瘦、舌红（暗）苔薄甚无、舌体瘦、脉细弱等共同特点。在心衰的形成过程中，气虚血瘀是基本病机，而在气虚的基础上可进一步发展为气阴两虚，或阳气虚衰，严重者甚至发展为气脱亡阴亡阳，而临床上以气阴两虚型患者多见，周师认为这可能与两方面原因有关。一方面，“阳化气，阴成形”，即物质属阴，功能属阳。“气虚则鼓动无力，阴亏则形体不充”，在DCM发生发展过程中，当属阴的物质不断地丢失，即产生了心阴虚，日久则阴损及阳，进而出现阳虚。故轻症DCM患者以气阴两虚证为主，这部分患者心功能分级多为Ⅱ级。而随着疾病的发展，阳虚患者会随之增加，但临床上症状较为明显的DCM患者中气阴两虚者也不少见，这就是周师认为的另外一个原因。即当心功能Ⅲ、Ⅳ级DCM患者来寻求中医治疗时，其中患者年纪普遍较高，且多正在或者已长期反复大量使用利尿药物或者温燥、淡渗等耗伤津液的中药，使得心阴愈伤，诚如朱丹溪所言“阳常有余，阴常不足”，张景岳亦有“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”之论述［15-16］。故周师在结合长期临床实践对DCM发病演变规律的认识后认为，对于DCM的治疗应以益气养阴辅以活血宣痹为主，并予中药扩心方治疗。

扩心方作为我院院内用于防治DCM的协定方，已在临床运用多年，且收到良好效果。课题组前期临床研究提示扩心方加载基础西药治疗可明显提高DCM患者心功能，改善其临床症状，并且部分患者再入院率明显下降，提示远期疗效较好［6］。本研究将从气阴两虚兼血瘀证入手，重点讨论扩心方治疗该证DCM患者的中西医临床疗效。扩心方由生黄芪、黄精、丹参、桂枝、瓜蒌皮、黄荆子组成。其中黄芪、黄精为君药，具有补气、滋阴填精作用；丹参、瓜蒌皮为臣药，具有活血化瘀、理气宽胸之功；同时取桂枝温阳利水之效，黄荆子平喘涤痰之功，以为佐药。全方从整体观念出发，标本兼治，共奏益气养阴，活血化痰利水之效。本研究显示扩心方联合西药基础治疗可显著提高气阴两虚兼血瘀证DCM患者临床疗效及心功能，其临床总有效率为90.32%，优于对照组的62.50%（P<0.05）。

血浆BNP是评估心力衰竭的重要客观指标之一，心脏超声是临床上评价DCM心功能及左室重构的常用指标，研究显示扩心方加用西药治疗可进一步提高气阴两虚兼血瘀证DCM患者LVEF，降低LVEDD、LVESD及BNP（P<0.05），且在改善患者心功能的同时，进一步缩小了心室腔，缓解心室重构。另外我们通过量表形式对患者中医证候疗效、MLHFQ评分、6分钟步行进行了一系列评估。与对照组相比，治疗组患者MLHFQ评分改善更优，6MWT距离进一步延长，且随着服用药物时间的延长，将有持续获益，这也提示加用扩心方在改善DCM患者生活质量、活动耐量上有明显获益。而在中医症状改善上，治疗组（80.65%）改善明显优于对照组（46.88%）（P<0.01），气阴两虚兼血瘀证6项主证症状均较前有所好转，且在气短、自汗、盗汗3项主证改善上优于对照组（P<0.05）。

本研究结果初步提示扩心方可明显改善气阴两虚兼血瘀证DCM患者临床症状，提高心功能，改善生活质量，后期我们将进一步展开大规模、高质量临床研究，并将对扩心方确切机制进一步探讨。