姜良铎教授治疗哮喘用药规律的聚类分析*

陈明哲 李 渊 丁 霞 张莹雪 李奕璇 张平安 吴建军△ 指导 姜良铎

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078；3.北京中医药大学，北京 100029；4.北京中医药大学东直门医院，北京 100027）

支气管哮喘简称哮喘，是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，表现为随病程和发病强度而改变的喘鸣、胸闷、短气和咳嗽等呼吸系统症状，伴随着可逆的气流受限［1］。2019年中国哮喘的患病率、危险因素和管理研究显示，我国哮喘的总体患病率达4.2%，对2 032例哮喘患者的研究中，只有28.8%曾被医生确诊过，23.4%曾做过肺功能检查，5.6%曾接受过吸入性糖皮质激素治疗［2］。可见，哮喘在我国患病率高，确诊率低，多数患者没有得到有效的诊断和治疗。因此，提高对哮喘的认识和推广积极有效的标准化治疗在减轻哮喘疾病负担中具有重要意义。哮喘的治疗目标在于控制症状以及减轻急性加重风险，治疗方法包含加强患者自我管理、药物治疗等方面，目前药物治疗方面GINA2020（GINA）已不再推荐单独使用短效β2受体激动剂（SABA），为最小化急性加重风险，建议哮喘患者均应接受吸入用糖皮质激素（ICS）的控制治疗［1］，然而患者对该方案使用依从性不佳，主要原因在于使用不便、起效慢以及不良反应等劣势［3］。相较于西医方案，中医药在提高哮喘治疗总有效率，改善患者咳嗽、喘息等症状，降低急性加重率，减少西药的使用量等方面疗效显著［4］，因而充分发挥中医药治疗哮喘的特色与优势，形成与西药互补的良性局面，有利于哮喘患者的临床诊治。

姜良铎教授是国家级名老中医，首都国医名师，长期躬耕临床，在哮喘的治疗方面积累了大量的临床经验，疗效显著［5］。本文拟采用聚类分析的方法，对姜良铎教授治疗哮喘的有效病例进行分析，总结处方配伍规律，探讨相应的组方配伍原理，以期提高哮喘的临床诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 病例来源

检索2003年3月至2019年9月录入姜良铎医案库的医案，检索关键词为“哮喘/哮病/支气管哮喘”。1）纳入标准：①2003年3月至2019年9月姜良铎教授门诊的哮喘病例；②治疗效果为有效的病例；③治疗方法为中药复方。2）排除标准：非中药复方治疗哮喘的病例；病例中药物记录不全或无法辨认；重复的方剂仅纳入1次；排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化、肺结核、肺癌、上呼吸道感染、肺部感染等呼吸系统疾患的病例。

1.2 数据预处理、量化和建立数据库

中药名根据《中药学》为基准进行规范化处理［6］，交由2位独立的研究者分别进行数据录入，对有异议的数据交由第3位研究者协助处理。将中药字段进行二值量化处理，并录入Excel数据库中，出现该药物记录为1，未出现则为0。

1.3 研究方法

采用SPSS26.0进行系统聚类法，运用皮尔逊相关系数（pearson correlation）计算变量之间的相似性测度。

2 结 果

2.1 病例概况

按照关键词检索出相关病例349例，结合纳入和排除标准，最终纳入230例。

2.2 用药分析

2.2.1 频数分析 总共涉及中药221味5 942频次，使用频数大于35次的中药有60味，其中黄芩、白芍、麻黄、赤芍、杏仁、五味子、柴胡、贝母等使用频率较高，具体见表1。

表1 中药频数（n=230）

2.2.2 聚类分析 对高频药物进行聚类分析，各类药物划分到聚五类基本稳定，且较为符合临床实践经验，故采用聚五类进行研究，见图1。具体分类排列如下：①甘草、干姜、白芷、川芎、乌梅、防风、柴胡、五味子、黄芩、麻黄、射干、连翘、党参、紫苏叶、杏仁；②白芍、赤芍、牡丹皮、紫河车、生麦芽、黄精、山茱萸、麦冬、黄芪、白术；③海蛤壳、青黛、羚羊角粉、天麻、紫菀、百部、丹参、全蝎、地龙、椒目、白果、郁金、金沸草、瓜蒌、大黄、贝母、知母、牛蒡子、生石膏；④枳壳、枳实、紫苏子、紫苏梗、前胡、厚朴、黄连、吴茱萸、桂枝、半夏；⑤芦根、白茅根、藿香、生地黄、沙参、桑叶。见图1。

图1 高频药物聚类分析树状图

3 讨 论

哮喘的病因为宿痰伏肺、外邪引动伏痰，发病关键为痰阻气道，肺失肃降，姜良铎教授认为哮喘病情多为虚实夹杂、寒热错杂，内伤常合并外感使疾病加重，日久则邪陷，终成邪气与人体气血混合的状态，伤及肺脏、经络、气道等。治当以宣肺定喘、通达三焦、平补通补为主［7］。本研究发现，姜良铎在治疗哮喘方面，以宣肺定喘、祛风散邪、补脾益肾、益气养阴、通调气机、肝肺胃同治的中药为主，体现出其在临床治疗哮喘的过程中，除针对肺气上逆、宿痰伏肺、素体亏虚外，还兼顾肝、胃、三焦气机、痰瘀等因素的重要作用，并将平肝和胃、调畅三焦、化痰祛瘀等方法应用于哮喘的治疗中。

根据聚类分析的结果，可以发现5类药物的聚类特点如下：第一类以宣肺定喘、补气祛风为主，第二类以补脾益肾、益气养阴为主，第三类以通调气机、肝肺同治为主，第四类以肺胃同治为主，第五类以滋阴清肺为主。

3.1 宣肺定喘、补气祛风类药物

这类药物主要包括麻黄、射干、杏仁、五味子、柴胡、黄芩、干姜、乌梅、防风、连翘、党参、紫苏叶、白芷、川芎、甘草。这组药物主要针对哮喘“肺失肃降、肺气上逆”的病机，姜良铎教授认为哮喘的病理因素主要在于“寒、热、风、痰、瘀、虚”6个方面［8］，无论何种因素导致，都应顾及哮喘宿痰伏肺，气道壅塞，肺气上逆的病理状态。该组药物中麻黄、射干、杏仁、五味子、干姜、乌梅重在宣降肺气，防风、连翘、白芷、川芎、紫苏叶祛风散邪，黄芩、柴胡意在疏肝理气，党参意在补益肺气。药物之间单独使用或配伍均可起效。如麻黄、射干、五味子采用射干麻黄汤之意，配以杏仁增强肃肺定喘之力，麻黄与杏仁配伍，又有一升一降，调畅肺气之功。而麻黄、五味子、干姜又兼有小青龙之意，散中有收，配以乌梅敛肺下气，总体来说肺气宣降有度，敛散无失，得以平复。姜良铎教授认为风邪在哮喘的发病中占有重要的地位，肺为华盖，位居最高，主司卫表，体内宿有风根，受外邪后易于引动伏痰，痰阻气道，发为哮证［9］。故常用防风、连翘、白芷、苏叶疏风散邪，使风气从肌表而出，其中防风又与乌梅相配伍，一收一散，祛风气而敛肺气，达到邪去正安的目的。而川芎意在“治风先治血，血行风自灭”，使内风、外风一并消除，并常用党参培补正气，即可增强抵御外风之力，又可补肺脾之气，消除痰饮滋生的“土壤”，针对伏痰、风根起到治本之效。最后，柴胡、黄芩取小柴胡汤之意，和解少阳，梳理肝气，使木不侮金，属于肝肺同治之理，与祛风药物同用，又可防止贼风入里引动肝风，预防哮喘暴作。

3.2 补脾益肾、益气养阴类药物

这类药物主要包括紫河车、生麦芽、山茱萸、黄精、黄芪、白术、麦冬、白芍、赤芍、牡丹皮。该组药物主要以扶正为主，重点在于补益肺、脾、肾诸脏，主要作用于精、血、气等方面。以紫河车、山茱萸、黄精补肺益肾，以黄芪、白术、麦冬补脾益肺，以白芍、赤芍、牡丹皮敛散并用，补而不滞。各药之间单用或配伍皆可起效。如姜良铎教授常在临床应用紫河车、山茱萸肉、生麦芽的角药组合治疗肺肾两虚、气机不畅的咳喘［5］，其中紫河车性甘、咸、温，归心、肺、肾经，《本草拾遗》记载紫河车“主血气羸瘦”，为血肉有情之品，擅长补益肺肾，而紫河车与麦芽又均为胚芽，二者配伍使用，取其生发之意；山茱萸，性酸、涩、微温，归肝肾经，长于滋补肝肾阴精；生麦芽，性甘、平，归脾、胃、肝经，即可补脾气，亦可疏肝理气，通调三焦，使紫河车、山茱萸补而不滞，气机调畅，防止郁而化热。姜良铎教授在临床亦经常使用白芍与赤芍的配伍，白芍性苦、酸、微寒，归肝、脾经，长于养血敛阴、柔肝止痛；赤芍性苦、微寒，归肝、脾经，长于清热凉血、祛瘀止痛。《本草正义》记载“补血，益肝脾真阴，而收摄脾气之散乱，肝气之恣横，则白芍也；逐血导瘀、破积泄降，则赤芍也”。白芍长于收敛，而具有补益阴血的功效，赤芍长于疏散，能够行血消滞，二者合用，散收有度，补泻得当，补营阴而不留郁滞，行气血而不伤正气。

3.3 通调气机、肝肺同治类药物

该类药物主要包括贝母、知母、生石膏、金沸草、牛蒡子、大黄、瓜蒌、紫菀、百部、白果、椒目、全蝎、地龙、丹参、郁金、天麻、羚羊角粉、青黛、海蛤壳。该组药物着重处理了哮喘患者气机的异常，治疗方法包括清热化痰、佐金平木、活血化瘀等。肺系疾病与气的关系密切，主要表现为气机升降出入的异常，《医门法律》记载“肺气清肃，则周身之气莫不服从而顺利，肺气壅浊，则周身之气易致横逆而犯上”，因此，在治疗过程中需要注重气机的平衡［10］。而肝脏在调理人体气机方具有重要的作用，肝主升，主疏泄，调畅气机，而肺主肃降，二者运行舒畅则气血循行不失其常。如有外邪或内伤，则肝升太过或肺气不降，气机运行失常，均可成为哮喘发作的根源。

该组药物中以贝母、知母、牛蒡子、大黄、瓜蒌、金沸草、生石膏、紫菀、百部、白果、椒目清热去痰、调畅气机，其中金沸草、石膏、麻黄是姜良铎教授临床常用的角药配伍［11］，麻黄因更多地与射干、杏仁配伍，未分入本组。其中金沸草性苦、辛、咸、温，归肺、大肠经，《医林纂要》记载“金沸草，咸、苦、微辛……上入于肺，苦能泄热气，咸能化痰结，辛能行痰湿，凡痰饮之逆于肺者，此能降而泄之”。配生石膏加强清肺泻热之力，配麻黄可加强宣肺祛痰之功，石膏倍于麻黄，三药形成以清为主，宣降、清温同用的特点，既除病因，又兼顾调理肺气宣降，相反相成。贝母、知母、瓜蒌三药也是姜良铎教授临床常用的角药配伍，该配伍立足于“肺与大肠相表里”这一脏腑特点，清化痰热，而不伤阴。其意来源于《医学心悟》的贝母瓜蒌散，贝母清润化痰，瓜蒌通腑泄热，知母滋阴清热，三药共用可宣利肺气，清热化痰，通腑泄热，而不伤肺津，腑气得通，肺气得降。白果、椒目的应用，目的仍在于痰喘，白果长于定喘，而椒目在《本草蒙筌》记载“定痰喘”，选用二者更多的是出于急则治标的目的。其余药物功同以上配伍，不再进一步描述。

姜良铎教授认为哮喘痰阻气道，气机阻滞，而肺朝百脉，肺的气机不利，往往会导致血行不畅，日久化为瘀血［12］。哮喘多病程较长，日久致瘀，瘀血阻滞，气机愈加闭塞，痰瘀互结，则病难除，如《血证论·瘀血》云“瘀血乘肺，咳逆喘促”。该组药物中以全蝎、地龙、丹参、郁金活血化瘀，其中姜良铎教授临床多用地龙和全蝎的药对，地龙既善走上焦清泄肺热，宣降肺气，又善于走血分通肺络，止咳平喘；全蝎长于活血通络，祛风解痉，于咳喘发作剧烈时应用，每多见效［8］。其他活血血药，各有特长，适用于不同病位、病因的哮喘，不再一一赘述。

此外，姜良铎教授治疗肺系疾病时特别重视肝脏的作用，并且取得了不错的临床疗效。肝气主升发，肺气主肃降，是人体气机的重要循环，肝气条达舒畅，升发功能正常，气血充和，肺气才能宣降有度；反之若情志不畅，肝郁化火，引动肝风，则木火刑金，肺脏自然难以清肃，进一步影响肺脏气机，宣降失司，肺气上逆，发为哮喘，而肺气的不利也会反作用于肝气的不舒，因此在治疗上二者都要兼顾。如青黛、海蛤壳肝肺两清、化痰除热，以羚羊角、天麻清热平肝以熄风通络。

3.4 肺胃同治类药物

该类药物主要包括紫苏子、紫苏梗、半夏、前胡、桂枝、厚朴、枳壳、枳实、黄连、吴茱萸。该组药物主要从胃入手，通过调理肺胃关系增强哮喘疗效。现代研究证实，哮喘与胃食管返流关系密切［13］，姜良铎教授在长期的临床实践中，积累了大量的从肺胃相关理论治疗哮喘的经验［7］，他认为肺失宣降、胃失和降均可导致气机失调，二者相互影响，可导致脾虚生痰，痰阻气道，气机愈加壅塞，搏结于气道，发为哮喘。治当以和胃降肺、运脾化痰。如紫苏子、紫苏梗、半夏、前胡、桂枝、厚朴为苏子降气汤之意，可以起到降气疏壅，袪痰止咳的功效，其中不用肉桂反用桂枝，取其走表之力更强，作用于中上二焦，且能祛风解表，肉桂则味厚入而下焦。苏子、苏梗同用，如《本草蒙筌》记载“梗下诸气略缓，体稍虚者用宜。子研驱痰，降气定喘”，有利于增强健脾行气、定喘祛痰之功，兼顾脾胃，脏腑同治。此外，姜良铎教授临床多用枳实、枳壳配伍，枳实、枳壳二者同出一源，枳实能够破气导滞、消痞散结，而枳壳能够行气宽中除胀。二者相须为用，恢复脾胃升清降浊功能，下气以止痰喘，行气则消痞胀，使中焦气机升降有序，从而带动全身气机有序运行。最后一组常用药对是黄连、吴茱萸的配伍，二者组成左金丸，是临床常用的清肝和胃的组合。

3.5 滋阴清肺类药物

主要包括芦根、白茅根、藿香、生地黄、沙参、桑叶。该组药物姜良铎教授多配伍应用，在方剂中起佐使的作用，肺喜清润，燥邪易伤肺，因而多配伍清润之品。如芦根和白茅根多配伍使用，二者皆为甘寒凉润之品，芦根甘寒而入气分，长于清肺胃气分之热，且能生津止渴，清热而不伤胃气，生津而不留邪；而白茅根走血分，可凉血生津，且能利尿以引热下行。二药同用，气血双清，既清热又引热下行，取“通阳不在温，而在利小便”之意，总体来说甘寒不伤胃，利水不伤阴。

3.6 作用机制

现代研究表明，哮喘的发病与多种炎症介质、细胞因子和黏附分子密切相关［14］。宣肺定喘、补气祛风类药物主要通过控制炎症水平达到治疗哮喘的目的，其中代表药物麻黄的有效成分槲皮素、柚皮苷、β-谷甾醇和木犀草素与哮喘靶点选择素E（SELE）、白细胞介素-2（IL-2）和干扰素诱导蛋白10（CXCL10）具有良好的结合活性，可降低其在蛋白质和mRNA上的表达水平，从而在哮喘的治疗中起到抗炎作用［15］。动物实验表明，使用射干麻黄汤的哮喘大鼠肺血液中白细胞数量下降，肺组织中IL-3、IL-4等炎症因子水平显著降低，且血液中CD4+、CD25+和CD8+细胞所占比例明显增多，充分说明射干麻黄汤能够减轻哮喘大鼠的肺部病理损伤、炎症反应以及增强免疫效应［16］。补脾益肾、益气养阴类药物主要参与调节免疫反应及氧化应激反应，代表药物黄芪能调节哮喘患者的细胞免疫水平，纠正Th1/Th2细胞的失衡状态，抑制Th2细胞功能，增强Th1细胞功能，使其处于平衡状态，增强免疫水平从而减轻炎症反应，改善患者的呼吸功能［17］。麦冬含有多种高异黄酮类化合物，在抗非小细胞肺癌、心肌保护及清除氧自由基等方面疗效显著，在改善炎症反应方面具有良好的作用，且能从多种有效途径保护肺组织，在不同程度上抑制或减轻肺泡的炎性反应［18］。肝肺同治方面，近年来针对肝X受体（LXR）的研究发现，其可以通过调节胆固醇的吸收、转运等功能维持机体胆固醇稳态，从而对非酒精性脂肪肝［19］、肝癌［20］等肝脏疾病产生重要影响，而在一项哮喘患者外周血的研究中发现其血清中LXRβ水平显著升高，且与气道重塑程度存在相关性，在一定程度上能够反映哮喘患者的气道重塑情况［21］，提示哮喘患者可能存在肝肺相关性，为肝肺同治理论提供了理论依据。最后，肺胃同治方面，近年来越来越多的证据显示哮喘与胃食管返流关系密切［22］，相关动物实验表明胃食管反流能够通过食管酸反流增强呼吸道高反应性，影响迷走神经介导的反射、微量吸入以及通气变化等，从而加重哮喘小鼠的气道高反应性，并且能够加重哮喘发生时小鼠Th1/Th2比值的下调，对免疫机制产生不利影响［23］。

综上所述，在哮喘的治疗方面，姜良铎教授重视标本兼治、平补通补、综合辨治、既病防变等原则。除了针对哮喘常规病因病机的治疗外，尤其注重祛除风邪、肝胃肺同治、调畅气机、活血祛瘀、培补正气等理念。例如：在宣肺定喘的方剂中兼顾平肝清热；平肝熄风中亦注重理气健脾；清热祛痰中寓活血化瘀等。总之，姜良铎教授通过大量临床实践总结出对哮喘独特的治疗理念，临床效果显著，充分的总结和推广有利于提高哮喘的临床诊治水平。