稳心颗粒联合西医常规治疗冠心病心绞痛的Meta分析与GRADE评价*

刘 佳 李 杰 张书萌 张梦雪 李仙福 于子璇 江雨洁 谢 婷 陈伶利

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

冠心病由冠状动脉供血不足和心脏严重缺氧引起，心绞痛（AP）是临床上最常见的症状之一。冠心病心绞痛发作可分为稳定型和不稳定型两类。目前冠心病心绞痛西医常规治疗包括抗血小板药物、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断药、调脂药等［1］。稳心颗粒主要由三七、黄精、甘松、琥珀和党参组成，具有益气养阴、活血化瘀的作用。稳心颗粒联合常规药物用于治疗AP，相对于单纯应用常规西药显示出一定优势。目前已4有篇文献［2-5］对稳心颗粒治疗AP进行了Meta分析，但都集中于不稳定型心绞痛（UAP），样本量远少于本研究，且部分Meta分析存在报告质量和方法学质量等问题。因此，本研究严格按照PRISMA声明［6］对此进行系统全面评价，选择更为客观的结局指标，纳入近期标准研究，进一步研究稳心颗粒联合西医常规治疗冠心病心绞痛的有效性及安全性，以期更好地为临床工作提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 符合AP诊断的患者

1.1.3 干预措施 对照组为冠心病西医常规治疗，可包括抗血小板药物、RAAS阻断药、调脂药、β受体阻断药、硝酸酯类、钙通道阻断药及代谢类药物等；试验组为在对照组基础上加用稳心颗粒。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：AP发作次数。次要结局指标：心电图疗效、AP持续时间。安全性指标：不良事件发生率。

1.1.5 排除标准 非临床研究（动物实验、系统评价、综述及个案报道；质量较差、数据有明显错误及涉嫌抄袭的文献；试验组或对照组样本例数<30例；重复发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库，查找关于稳心颗粒联合西医常规治疗AP的RCT，检索时限均为建库至2020年12月。追溯纳入研究及相关综述的参考文献进行逐条检索，以防漏检。中文检索词包括：稳心颗粒、心绞痛、胸痹、心痛。英文检索词包括：“angina”“wenxin”。检索到的文献均导入endnote X8进行统一管理。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对。如有分歧，则讨论解决或交由第3名研究员定夺。资料提取内容包括：1）纳入文献的基本信息，如作者姓名、发表年份等；2）研究对象基本特征，如样本量、年龄、性别等；3）干预措施及疗程；4）偏倚风险评价的关键要素；5）结局指标等。

1.4 偏倚风险评价

由2名研究员独立根据Cochrane手册进行纳入研究的偏倚风险评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。异质性检验采用χ2检验进行分析（检验水准α=0.10），若各研究间异质性较小（P>0.10，I2≤50%），选择固定效应模型计算合并量，否则选用随机效应模型计算合并量。二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应量指标，计量资料采用标准化均数差（SMD），对其结局指标进行Meta分析。各效应量均以95%CI表达。Meta分析的水准设为α=0.05。对有明显的临床异质性的研究进行敏感性分析，或只行描述性分析。对所有指标均进行3个亚组分析，即UAP人群、冠心病心绞痛人群（未明确说明心绞痛类型的研究）、稳定型心绞痛（SAP）人群。采用漏斗图及egger检验检测发表偏倚。采用GRADE系统评价主要结局指标证据质量。

2 结果

2.1 文献筛选流程图及结果

初检共获得文献1 334篇，经逐层筛选后，最终纳入59个RCT［7-65］（图1）。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

共纳入59个RCT，包括4 870名心绞痛患者，最小样本量为每组30人，最大样本量为每组140人（表1）。其中13项采用随机数字表法进行随机分组，1项采用计算机表法进行随机分组，1项采用就诊顺序分组，1项采用入院顺序分组，1项采用数字单双号分组，其余均未提及具体随机分组方法。所有纳入的研究均未提及是否采用分配隐藏。仅1项研究提及采用双盲。1项研究提及存在失访情况，其余研究数据均完整。

表1 GRADE证据质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 AP发作次数 32项研究报告了AP发作次数。随机效应模型Meta分析结果（图3）显示，稳心颗粒联合西医常规治疗组与西医常规治疗组之间差异有统计学意义［SMD=-2.41，95%CI（-2.79，-2.02），I2=95%，P<0.0001］。由于统计异质性较大，故采用剪补法进行敏感性分析，汇总结果显示，剔除前与剔除后试验组与对照组结果差异均有统计学意义，SMD保持在-2.23～-2.46之间，95%CI在-2.86～-1.88之间，I2值在94%～95%之间。亚组分析：24项研究报道了在治疗UAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗；7项研究报道了在治疗UAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗；1项研究显示在治疗SAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗。说明在西医常规治疗的基础上，联用稳心颗粒在减少AP发作次数方面效果更好。

图2 偏倚风险图

图3 心绞痛发作次数Meta分析结果

2.3.2 心电图疗效 12项研究报告了心电图疗效。固定效应模型Meta分析结果（图4）显示，对比西医常规治疗，联用稳心颗粒可改善心电图疗效，且差异有统计学意义［RR=1.29，95%CI（1.20，1.38），I2=0%，P<0.00001］。亚组分析：7项研究报道在治疗UAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗；5项研究报道在治疗冠心病心绞痛方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗。提示在西医常规治疗的基础上，联用稳心颗粒在改善心电图疗效方面效果更好。

图4 心电图疗效Meta分析结果

2.3.3 心绞痛持续时间 32项研究报告了AP持续时间。随机效应模型Meta分析结果（图5）显示，对比西医常规治疗，联用稳心颗粒可缩短AP持续时间，且差异有统计学意义［SMD=-2.31，95%CI（-2.65，-1.97），I2=94%，P<0.0001］。由于统计异质性较大，采用剪补法进行敏感性分析，汇总结果显示，剔除前与剔除后试验组与对照组结果无显著性差异，SMD保持在-2.35～-2.18之间，95%CI在-2.7～-1.86之间，I2值在 93%～94%之间，说明结果稳健。亚组分析：24项研究报道了在治疗UAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗；7项研究报道了在治疗AP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗。1项研究显示在治疗SAP方面，稳心颗粒联合西医常规治疗优于西医常规治疗。提示在西医常规治疗的基础上，联用稳心颗粒在缩短AP持续时间方面效果更好。

图5 心绞痛持续时间Meta分析结果

2.3.4 不良事件 43项研究报告了不良事件。12项研究报道未发生不良事件。1项研究仅报道发生了不良事件，未记录数据。30项研究报道发生了不良事件，其中稳心颗粒联合西医常规治疗组总例数占比145/2 206，包括胃肠道反应及头晕头痛共127例（胃肠道反应包括食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，部分研究仅报告恶心头晕总例数，故将这两类不良事件合并），面部潮红5例，皮疹5例，乏力4例，低血压2例，转氨酶升高2例；西医常规治疗组总例数占比186/2 193，包括胃肠道反应138例，头晕头痛22例，面红7例，便秘4例，乏力4例，皮疹3例，肝功能异常3例，低血压2例，失眠2例，口腔溃疡1例。现对明确报道了不良事件且有数据支持的42项研究进行定量分析。固定效应模型Meta分析结果（图6）显示，对比西医常规治疗，联用稳心颗粒的不良事件发生率低于西医常规治疗组，且差异有统计学意义［RR=0.78，95%CI（0.63，0.96），I2=0%，P=0.02］。亚组分析：31项研究报道了在治疗UAP时，UAP联合西医常规治疗的不良事件发生率低于西医常规治疗，且差异有统计学意义；分别有9项和2项研究报道了在治疗AP、SAP时的不良事件发生率，与西医常规治疗相比均无统计学差异。结果提示在西医常规治疗的基础上，联用稳心颗粒治疗UAP不良事件发生率低，治疗SAP不良事件发生率则无明显差异。

图6 不良反应Meta分析结果

2.4 倒漏斗图分析及egger检验

采用倒漏斗图法分别检测AP发作次数、心电图疗效、AP持续时间、不良反应发生率相关研究的发表偏倚（图7～图10）。其中AP发作次数、AP持续时间的倒漏斗图对称性欠佳，egger检验显示：AP发作次数P=0.3055>0.05，提示纳入研究无明显发表偏倚，漏斗图不对称可能是由异质性等原因引起；AP持续时间P=0.0002<0.05，提示研究存在明显的发表偏倚。心电图疗效及不良反应发生率的倒漏斗图左右基本对称，且egger检验P值分别为0.16和0.6018，均大于0.05，提示纳入研究无明显的发表偏倚。

图7 心绞痛发作次数倒漏斗图

图8 心电图疗效倒漏斗图

图9 心绞痛持续时间倒漏斗图

图10 不良反应倒漏斗图

2.5 GREDE证据质量评价

运用GRADEpro软件进行证据质量评价（表1），由于纳入的RCT在存在盲法缺失、随机和分配隐藏不明确、异质性大、发表偏倚等问题，故将心电图疗效、不良事件降级为中等质量证据，心绞痛发作次数降级为低质量证据，心绞痛持续时间降级为极低质量证据。

3 讨 论

稳心颗粒由三七、黄精、甘松、琥珀和党参组成，主治气阴两虚，心脉瘀阻所致的胸闷胸痛、心悸气短。现代药理研究表明其具有增加冠脉血流量，扩张外周血管，抗血小板聚集，改善心肌收缩，调节心肌缺血缺氧等作用［66］。从本次Meta分析的结果来看，相对于西医常规治疗，联用稳心颗粒在减少AP发作次数、改善心电图疗效、缩短AP持续时间方面疗效更为显著。而在降低不良反应发生率方面，联用稳心颗粒组在治疗UAP上优于西医常规治疗组，且此结果与现有3篇系统综述［2-3，5］的结果不同，但在不良反应的研究纳入数目总量上，本Meta分析纳入量明显大于其余两篇，故此结果更具有可信度。虽然倒漏斗图分析及egger检验提示心绞痛持续时间的相关研究存在发表偏倚，但敏感性分析表明该结果较为稳健。根据GRADE证据质量分级方法，在改善心电图疗效、降低不良反应发生率两方面，证据质量均为中等，故临床医生在治疗AP时，可多加考虑使用稳心颗粒。

本研究存在一定的局限性：1）本研究共纳入59项RCT，其诊断标准、西药常规治疗并未完全统一，这可能拉大纳入患者基线资料的差异性，导致选择性偏倚，并对治疗效果也有一定的影响，从而降低本研究的整体质量及可信度。2）纳入研究中明确提及随机方法的未超过总纳入量半数。且均未提及是否采用分配隐藏。仅1项研究提及采用双盲。1项研究提及存在失访情况，其余研究数据均完整。故不能排除选择偏倚、实施偏倚等情况。3）尽管本研究已尽可能地收集相关文献，但并未检索到灰色文献，考虑阴性结果的文章难以发表，可能会产生发表偏倚。

本研究所纳入的RCT有半数均在近3年内发表，但仍有较多文献未提及随机、分配隐藏及盲法，或许研究设计时遵循了以上准则，但并未在文献中体现，故建议RCT文献规范化报道，这将极大提高二次文献的可信度，节约科研资源。目前关于稳心颗粒治疗SAP的研究较少，本研究所纳入的部分RCT表明，稳心颗粒联合用药在治疗SAP时疗效优于单独西医常规治疗，故建议今后开展稳心颗粒单独治疗SAP的RCT，可提高此证据的可信度。在治疗UAP方面，目前已有多种其他中成药联合用药的相关报道，建议根据不同兼病、不同中成药开展网状Meta分析，从而优化用药方案，为中医药治疗心血管疾病提供有效参考意见；在观测指标方面，应更多地选择较为客观的理化性指标，并加强对心血管事件、终点事件等指标的报道，以期为临床决策做出更大的贡献。